AKTION UND MECHANISMUS

Paracetamol ist ein nicht-opioides Schmerzmittel und Fiebermittel, kombiniert mit Vitamin C. Es blockiert peripher Schmerzimpulse durch die reversible Hemmung der Cyclooxygenase, eines Enzyms, das an der Prostaglandinsynthese beteiligt ist. Seine fiebersenkende Wirkung beruht auf der Hemmung von Prostaglandinen im Thermoregulationszentrum des Hypothalamus. Bei einigen nicht-rheumatischen Erkrankungen zeigte es schwache entzündungshemmende Eigenschaften. Unter anderen Umständen ist keine entzündungshemmende Wirkung zu erwarten. In gleicher Dosierung ist die analgetische und fiebersenkende Wirkung von Paracetamol vergleichbar mit der von Acetylsalicylsäure (Aspirin).

BESONDERE WARNHINWEISE

Bei längerer Behandlung wird eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion und des Blutbildes empfohlen. Obwohl Paracetamol die Entzündung nicht wesentlich reduziert, wurden bei Kniegelenksarthrose sehr positive Effekte beobachtet, vermutlich aufgrund seiner schmerzlindernden Wirkung. Nahrungsmittel verzögern die Aufnahme von Paracetamol.

PATIENTENINFORMATIONEN

Hohe Dosen von Paracetamol oder eine längere Anwendung ohne ärztliche Aufsicht können Leberschäden verursachen, insbesondere bei Patienten, die regelmäßig Alkohol konsumieren. Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht länger als 10 Tage hintereinander ohne ärztliche Aufsicht ein. Eine längere Anwendung oder hohe Dosen sollten nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Überschreiten Sie nicht die empfohlene Tagesdosis (maximal 4 g/Tag; 2 g/Tag für Alkoholiker). Nehmen Sie Paracetamol nicht ohne ärztlichen Rat zusammen mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) ein. Phenacetin (ein Stoffwechselprodukt von Paracetamol) kann den Urin dunkel färben.

KONTRAINDIKATIONEN

- [PARACETAMOLALLERGIE].

- [HEPATOPATHIE] (mit oder ohne Leberversagen), virale [HEPATITIS]: erhöht das Risiko einer Hepatotoxizität.

SCHWANGERSCHAFT

- Paracetamol: Die Anwendung von kurzfristigen therapeutischen oralen Dosen ist in allen Stadien der Schwangerschaft allgemein akzeptiert.

- Ascorbinsäure: Anwendung in niedrigen Dosen akzeptabel (Vorsicht bei hohen Dosen).

PHARMAKOKINETIK

* Orale Einnahme:

Die Resorption erfolgt nach oraler Gabe schnell und vollständig, mit einer Bioverfügbarkeit von 75–85 %. Nach einer Dosis von 1000 mg wird nach 0,5–2 Stunden eine maximale Plasmakonzentration (C_max) von 7,7–17,6 µg/ml erreicht. Ab einer Dosis von 2 g tritt ein signifikanter, sättigbarer First-Pass-Effekt auf.

Einfluss von Nahrungsmitteln: Nahrungsmittel können die Absorptionsgeschwindigkeit von Paracetamol verringern, die absorbierte Menge ändert sich dadurch jedoch nicht wesentlich.

Verteilung: Nach systemischer Resorption verteilt sich der Wirkstoff in den meisten Geweben und erreicht Konzentrationen, die denen im Plasma ähneln. Sein Verteilungsvolumen (Vd) beträgt etwa 1 l/kg. Er reichert sich besonders in der Leber und im Nierenmark an. Die Verteilung erfolgt mäßig schnell mit einer Plasmahalbwertszeit (t_1/2) von 1–3 Stunden, die bei Jugendlichen sogar kürzer sein kann. Die Plasmaproteinbindung ist mit etwa 10 % gering und kann bei akuter Überdosierung 20–40 % erreichen. Der Wirkstoff kann die Plazenta und die Blut-Hirn-Schranke passieren; nach intravenöser Infusion wurden Konzentrationen von 1,5 µg/ml im Liquor cerebrospinalis (CSF) nachgewiesen.

- Metabolismus: wird intensiv in der Leber metabolisiert (90-95%) durch Konjugationsreaktionen, vorwiegend mit Glucuronsäure und Sulfat.

Die Stoffwechselwege sind bei hohen Dosen sättigbar, insbesondere die Sulfatierung, was zu einem Abbau über alternative Wege unter Beteiligung von Cytochrom P450 (CYP2E1) führt. Diese Wege erzeugen lebertoxische Metaboliten wie N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPBI), das bei seiner Elimination Glutathion verbraucht. NAPBI wird anschließend zu Cystein und Mercaptursäure metabolisiert.

Enzyminduzierende/enzymhemmende Wirkung: scheint keine signifikanten Auswirkungen zu haben.

Elimination: Metabolisierung und anschließende Ausscheidung über den Urin, primär als Glucuronidkonjugate (60–70 %) und in geringerem Maße als Sulfatkonjugate (20–30 %) und Cysteinkonjugate (3 %). Geringe Mengen finden sich unverändert im Urin (< 3 %). Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 1,5–3 Stunden. Ein geringer Anteil wird über die Galle ausgeschieden (2,6 %).

Pharmakokinetik in besonderen Situationen:

- Kinder: Bei Neugeborenen kann die Halbwertszeit etwas länger sein (4-11 h), während sie bei älteren Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen ist (etwa 1,5-4,2 h).

- Ältere Patienten: Bei ihnen kann die Halbwertszeit etwas länger sein.

- Niereninsuffizienz: Die Ausscheidung kann bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ClCr < 10 ml/min) reduziert sein.

Es wird teilweise durch Hämodialyse, Hämoperfusion und Peritonealdialyse entfernt.

- Leberversagen: Es kann zu einer geringfügig längeren t1/2 kommen, die Konjugationskapazität ist jedoch nicht verändert.

INDIKATIONEN

- [SCHMERZEN] von leichter bis mittlerer Intensität. - [FIEBER]. Alternative zu Acetylsalicylsäure bei Magengeschwüren, Behandlung mit oralen Antikoagulanzien und bei Salicylatallergie.

INTERAKTIONEN

Paracetamol wird in der Leber verstoffwechselt, wobei lebertoxische Metaboliten entstehen. Daher kann es zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln kommen, die über denselben Stoffwechselweg verstoffwechselt werden. Klinische Daten zu Wechselwirkungen auf dieser Ebene liegen für folgende Arzneimittel vor:

Orale Antikoagulanzien (Acenocoumarol, Warfarin): Sie können die gerinnungshemmende Wirkung verstärken, was jedoch klinisch kaum relevant zu sein scheint. Sie gelten als therapeutische Alternative zu Salicylaten, wenn bereits eine Antikoagulationstherapie erfolgt. Dosis und Behandlungsdauer sollten jedoch so niedrig wie möglich sein, und der INR-Wert muss regelmäßig kontrolliert werden.

- Ethylalkohol: Verstärkung der Paracetamol-Toxizität aufgrund möglicher Induktion der hepatischen Produktion von aus Paracetamol stammenden lebertoxischen Produkten.

- Antikonvulsiva (Phenytoin, Phenobarbital, Methylphenobarbital, Primidon): verminderte Bioverfügbarkeit von Paracetamol sowie Verstärkung der Hepatotoxizität bei Überdosierung aufgrund der Induktion des Leberstoffwechsels.

Busulfan: Da Paracetamol die verfügbare Glutathionkonzentration senken kann, kann die Busulfan-Clearance verringert und der Busulfan-Spiegel im Körper erhöht sein. Es wird empfohlen, die Einnahme von Paracetamol vor (< 72 Stunden) oder während der Busulfan-Behandlung zu minimieren oder ganz zu vermeiden.

- Östrogene: Verminderte Paracetamol-Plasmaspiegel, mit möglicher Hemmung seiner Wirkung aufgrund einer möglichen Induktion seines Metabolismus.

Exenatid: Die Resorption von Paracetamol kann durch Exenatid verringert werden, da es die Magenentleerung verlangsamt. Diese Wechselwirkung lässt sich vermeiden, wenn das Schmerzmittel 1 Stunde vor Exenatid eingenommen wird.

- Isoniazid: verminderte Clearance von Paracetamol, mit möglicher Verstärkung seiner Wirkung und/oder Toxizität aufgrund der Hemmung seines Leberstoffwechsels.

- Lamotrigin: Verringerung der Fläche unter der Kurve (20%) und der Halbwertszeit (15%) von Lamotrigin, mit möglicher Hemmung seiner Wirkung aufgrund einer möglichen Induktion seines Leberstoffwechsels.

- Propranolol: erhöhte Paracetamol-Plasmaspiegel aufgrund einer möglichen Hemmung des Leberstoffwechsels.

- Rifampicin: Erhöhte Clearance von Paracetamol aufgrund möglicher Induktion seines Leberstoffwechsels.

Darüber hinaus liegen klinische Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Mechanismen vor:

- Anticholinergika (Glycopyrronium, Propanthelin): verminderte Resorption von Paracetamol mit möglicher Hemmung seiner Wirkung aufgrund der verlangsamten Magenentleerung.

- Ionenaustauscherharze (Cholestyramin): verminderte Resorption von Paracetamol, mit möglicher Hemmung seiner Wirkung aufgrund der Bindung von Paracetamol im Darm.

Arzneimittel, die das Risiko einer Nierensteinbildung erhöhen (Acetazolamid, Calciumsalze, Saquinavir, Topiramat, Triamteren), sollten bei gleichzeitiger Anwendung vermieden werden. Diese Kombination kann zu einem erhöhten Risiko für Nierensteine ​​führen.

STILLZEIT

Paracetamol geht in geringen Konzentrationen in die Muttermilch über. Nach oraler Gabe an die Mutter wurden bei Neugeborenen keine Nebenwirkungen beobachtet, mit Ausnahme eines Einzelfalls eines Säuglings mit einem reversiblen makulopapulösen Exanthem an Oberkörper und Gesicht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von hochdosierten Vitamin-C-Präparaten bei stillenden Müttern wurde nicht untersucht.

KINDER

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht belegt. Es liegen keine Daten zu Kindern vor.

RICHTLINIEN FÜR DIE ORDNUNGSGEMÄSSIGE VERWALTUNG

Lassen Sie die Tablette auf der Zunge zergehen.

POSOLOGIE

Erwachsene: 1 Tablette alle 4 Stunden. Die Tagesdosis von 3 g Paracetamol (6 Dosen/Tag) darf nicht überschritten werden.

Für erwachsene Patienten mit einem Gewicht unter 50 kg, Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung, chronischem Alkoholismus oder chronischer Mangelernährung (niedrige Leberglutathionreserven) und Dehydratation kann ebenfalls ein Dosierungsschema festgelegt werden, das 2 g/24 Stunden nicht überschreiten darf.

DOSIERUNG BEI LEBERINFUNKTION

Die Tagesdosis von 2 g (4 Tabletten à 500 mg) darf nicht überschritten werden.

DOSIERUNG BEI NIERENINFULANZ

FG 10-50 ml/min: 500 mg/6 h

FG < 10 ml: 500 mg/8 h

VORSICHTSMASSNAHMEN

[CHRONISCHER ALKOHOLISMUS]: Chronischer Alkoholkonsum (mehr als 3–4 Getränke/Tag) kann die Lebertoxizität von Paracetamol verstärken. Chronische Alkoholiker sollten eine längere Behandlung oder übermäßige Dosen von Paracetamol vermeiden (maximal 2 g/Tag). Bei Patienten, die mit fixen Dosen von Paracetamol plus Acetylsalicylsäure behandelt wurden, wurde ein vermehrtes Auftreten von Lebertoxizität und gastrointestinalen Blutungen beobachtet.

[ANÄMIE]: Aufgrund des möglichen Auftretens von Bluterkrankungen wie Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, hämolytischer Anämie usw. ist bei Patienten mit Anämie Vorsicht geboten und eine Langzeitbehandlung zu vermeiden. Bei diesen Patienten besteht das Risiko, dass sich trotz erhöhter Methämoglobinwerte keine Zyanose manifestiert.

Längere Behandlungszeiten werden auch bei Patienten mit Herz- oder Lungenerkrankungen vermieden.

- [ANÄMIE AUFGRUND EINES GLUCOSE-6-PHOSPHAT-DEHYDROGENASE-MANGELS]: Es wurden Fälle von Hämolyse beobachtet.

Bei schwerer Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min sollte der Abstand zwischen den Dosen mindestens 8 Stunden betragen. Bei Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Niereninsuffizienz kann es zu einer Akkumulation konjugierter Paracetamol-Derivate kommen. Eine Langzeitbehandlung mit hohen Dosen erhöht das Risiko einer Nierentoxizität.

[SALICYLAT-ALLERGIE]: Paracetamol ist als Analgetikum und Antipyretikum eine gute Alternative für Patienten mit Salicylatallergie. Allerdings wurden bei einigen Asthmapatienten mit Überempfindlichkeit gegen Acetylsalicylsäure oder andere NSAR bronchospastische Reaktionen beobachtet. Obwohl die Häufigkeit von Kreuzreaktionen gering ist (unter 5 %), wird bei Patienten mit Salicylatallergie, die mit Paracetamol behandelt werden, eine klinische Überwachung empfohlen.

Bei Nierensteinen und einer entsprechenden Vorgeschichte kann Ascorbinsäure den Urin ansäuern und zur Ausfällung von Uratkristallen führen, was die Bildung von Nierensteinen begünstigen kann. Bei Patienten mit dieser Erkrankung ist daher äußerste Vorsicht geboten.

VORSICHTSMASSNAHMEN IN BEZUG AUF HILFSSTOFFE

Dieses Arzneimittel enthält Aspartam als Hilfsstoff. Aspartam ist eine Phenylalaninquelle, die für Menschen mit Phenylketonurie (PKU) schädlich sein kann. PKU ist eine seltene genetische Stoffwechselstörung, bei der sich Phenylalanin im Körper anreichert, da dieser es nicht ausreichend ausscheiden kann. 10 mg Aspartam entsprechen 5,61 mg Phenylalanin.

Nebenwirkungen

„ADRs im Zusammenhang mit Paracetamol“

- Blutkrankheiten: ausnahmsweise Blutkrankheiten wie [THROMBOCYTOPENIE], [LEUKOPENIE], [PANCYTOPENIE], [NEUTROPENIE], [AGRANULOCYTOSIS] und [HÄMOLYTISCHE ANÄMIE] (bei Patienten mit G6PD-Mangel).

- Dermatologische: [HAUTAUSSCHLÄGE], [URTIKARIEN], [ALLERGISCHE KONTAKTDERMATITIS], [FIEBER].

- Endokrin/Metabolisch: ausnahmsweise [HYPOGLYCÄMIE], insbesondere bei Kindern.

- Hepatobiliär: selten, [GELBSTÖRUNG], [ERHÖHUNG DER TRANSAMINAS], [HEPATOTOXIZITÄT] (im Zusammenhang mit Fällen von Überdosierung, entweder durch Einnahme einer toxischen Dosis oder mehrerer Dosen übermäßiger Dosen).

- Urogenitaltrakt: kann [Nephropathie] verursachen, die wiederum zu Nierenversagen führen kann, steriler [Pyurie] (trüber Urin), unerwünschte Nierenwirkungen (bei hohen Dosen).

- Herz-Kreislauf: selten, [HYPOTENZIALVERSTÄRKUNG].

"RAMS IM ZUSAMMENHANG MIT ASCORBINSÄURE"

Es verursacht in der Regel keine Nebenwirkungen, außer bei besonders empfindlichen Personen.

Verdauungsbeschwerden. Das häufigste Symptom ist Durchfall, der jedoch in der Regel erst bei hohen Dosen auftritt, d. h. über 1 g bei Erwachsenen und 500 mg bei Kindern. Dieser Durchfall könnte auf die osmotische Wirkung der Ascorbinsäure im Darmlumen zurückzuführen sein. Übelkeit, Erbrechen, Magensäureüberschuss, Bauchkrämpfe und Blähungen wurden ebenfalls berichtet, treten aber üblicherweise erst bei Dosen über 1 g auf.

- Urogenitaltrakt. Die Verabreichung großer Mengen Vitamin C wurde mit der Bildung von Nierensteinen in Verbindung gebracht, wobei diese jedoch nur bei Personen mit einer Vorgeschichte von Nierensteinen auftraten.

- Hämatologisch. Fälle von [Hämolytischer Anämie] wurden bei Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, insbesondere bei Neugeborenen, beschrieben.

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Hilfsstoffen

Dieses Arzneimittel enthält Sorbit. Tägliche orale Dosen von mehr als 10 g Sorbit können eine leicht abführende Wirkung haben und zu Durchfall führen.

ÜBERDOSIS

Symptome: Paracetamol kann sehr schwere und potenziell tödliche Vergiftungen verursachen. Bereits ab einer Einzeldosis von 6 g bei Erwachsenen bzw. 100 mg/kg bei Kindern können toxische Wirkungen auftreten. Dosen über 20–25 g sind potenziell tödlich. Chronische Dosen über 4 g/24 h können zu vorübergehender Lebertoxizität führen. Patienten, die mit anderen lebertoxischen Medikamenten oder Enzyminduktoren behandelt werden oder an chronischem Alkoholismus leiden, reagieren jedoch möglicherweise empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Paracetamol und benötigen daher niedrigere Dosen, um eine Vergiftung hervorzurufen.

Bei Paracetamol-Cp-Werten über 120 µg/ml nach 4 Stunden und 30 µg/ml nach 12 Stunden kann es zu Hepatotoxizität kommen. Werte von 300 µg/ml nach 4 Stunden einer Überdosierung wurden bei 90 % der Patienten mit Hepatotoxizität in Verbindung gebracht.

Eine Paracetamol-Überdosis verläuft in vier charakteristischen klinischen Stadien:

Phase I: Sie tritt einige Stunden nach der Überdosierung auf und dauert bis zu 24 Stunden. Symptome sind allgemeines Unwohlsein, Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen, Blässe, starkes Schwitzen und Appetitlosigkeit. Leberfunktion und Leberwerte sind normal.

- Phase II: tritt 24-36 Stunden nach der Überdosierung auf. Es treten Symptome einer Leberschädigung auf, wie z. B. Bauchschmerzen im rechten Oberbauch und erhöhte Transaminasen- und Bilirubinwerte sowie eine verlängerte Prothrombinzeit.

Phase III: Diese Phase tritt 72–96 Stunden nach der Überdosierung auf und fällt mit dem Höhepunkt der Hepatotoxizität zusammen. Die Transaminasewerte können auf 10.000 U/l oder höher ansteigen, begleitet von erhöhten Bilirubin-, Glukose-, Laktat- und Phosphatwerten sowie einer verlängerten Prothrombinzeit. Es kann zu Enzephalopathie und Koma kommen. Vereinzelt wurde auch über Nierentubulusnekrosen und Myokardbeteiligung berichtet. Der Tod kann durch fulminantes Leberversagen mit Lebernekrose eintreten.

- Phase IV: tritt 7-8 Tage nach der Überdosis ein. Erholung der Patienten, die die vorherige Phase überlebt haben.

Das Risiko einer schweren Paracetamolvergiftung hängt von der Art der Anwendung und den Anwendungsbedingungen ab. Daher ist bei einer Überdosierung mit Zäpfchen (obwohl dies bei oraler Einnahme möglich ist, wenn auch selten) oder mit Injektionspräparaten (aufgrund ihrer Anwendung in Krankenhäusern unter ärztlicher Aufsicht, obwohl es in der Vergangenheit zu schweren Vergiftungen aufgrund von Verwechslungen bezüglich der Paracetamol-Dosis oder des Injektionsvolumens gekommen ist) nicht mit einer schweren Vergiftung zu rechnen. Ein vollständiges Ausschlussrisiko kann jedoch nicht gegeben werden.

Behandlung: Im Falle einer oralen Überdosierung, vorzugsweise innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme, wird eine Magenspülung durchgeführt, zusammen mit der Verabreichung von Aktivkohle, um die Resorption von Paracetamol zu verringern.

N-Acetylcystein ist das spezifische Antidot bei Paracetamol-Überdosierung. Es kann Erwachsenen oral und Kindern parenteral verabreicht werden.

- Intravenöse Verabreichung: Die zu verabreichende Dosis beträgt 300 mg/kg über einen Zeitraum von 20 und 15 Minuten gemäß folgendem Schema:

* Erwachsene: initial 150 mg/kg (entspricht 0,75 ml/kg einer 20%igen wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von 6,5) als langsame intravenöse Injektion oder verdünnt in 200 ml einer 5%igen Glucoselösung über 15 Minuten.

Anschließend werden 50 mg/kg (0,25 ml/kg einer 20%igen wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von 6,5) in 500 ml 5%igem Glukoseserum verdünnt und über 4 Stunden als intravenöse Infusion verabreicht.

Schließlich wurden 100 mg/kg (0,50 ml/kg einer 20%igen wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von 6,5) in 1.000 ml 5%igem Glukoseserum verdünnt und als intravenöse Infusion über 16 Stunden verabreicht.

* Bei Kindern wird das gleiche Behandlungsschema angewendet, allerdings wird das Volumen der Infusionslösungen an Alter und Gewicht des Kindes angepasst, um eine pulmonale Gefäßstauung zu vermeiden.

Die Wirksamkeit der parenteralen Behandlung mit N-Acetylcystein ist am höchsten, wenn sie innerhalb von 8 Stunden nach der Überdosierung verabreicht wird, und nimmt danach allmählich ab, bis sie nach 15 Stunden wirkungslos ist.

Die Verabreichung von N-Acetylcystein kann beendet werden, wenn die Paracetamol-Plasmaspiegel unter 200 mcg/ml liegen.

Orale Verabreichung (nur für Erwachsene): Anfangsdosis 140 mg/kg, gefolgt von 17 Dosen à 70 mg/kg alle 4 Stunden. Die Dosis sollte mit Wasser, Cola oder Orangen- bzw. Traubensaft auf eine Endkonzentration von 5 % verdünnt werden, da sie einen unangenehmen Geschmack hat und Reizungen oder Sklerosierungen verursachen kann. Wird die Dosis innerhalb einer Stunde erbrochen, sollte die Gabe wiederholt werden.

Falls erforderlich, wird es verdünnt in Wasser über eine Duodenalsonde verabreicht.

Treten beim Patienten Symptome einer Hepatotoxizität auf, sollte die Leberfunktion alle 24 Stunden überwacht werden.