ACTION ET MÉCANISME

Le paracétamol est un dérivé du para-aminophénol, doté d'une activité analgésique et antipyrétique.
Effet analgésique. Son mécanisme d'action n'est pas entièrement élucidé, mais il semble principalement reposer sur l'inhibition centrale de la cyclooxygénase, notamment de la COX-2, entraînant une diminution de la synthèse des prostaglandines. Il exerce également un effet périphérique en bloquant la génération de l'influx nerveux douloureux. Un autre effet périphérique possible est évoqué, impliquant l'inhibition de la synthèse des prostaglandines, l'activation du récepteur cannabinoïde CB1, la modulation des voies de signalisation sérotoninergiques ou opioïdes, l'inhibition de la synthèse de l'oxyde nitrique ou l'hyperalgésie induite par la substance P.
* Effet antipyrétique. Il agit sur le centre thermorégulateur hypothalamique, inhibant la synthèse des prostaglandines et les effets des pyrogènes endogènes, ce qui entraîne une vasodilatation périphérique, une augmentation du flux sanguin cutané et une augmentation de la transpiration, contribuant ainsi à la perte de chaleur.
À dose égale, son pouvoir analgésique et antipyrétique est comparable à celui de l'acide acétylsalicylique (AAS). Ses effets sont maximaux entre 1 et 3 heures après la prise et durent de 3 à 4 heures.
Contrairement à l'aspirine et aux autres AINS, il ne présente pas d'activité anti-inflammatoire notable, sauf dans certaines affections non rhumatismales, bien que cet effet soit mineur. Un avantage par rapport aux AINS est qu'il non seulement ne freine pas la synthèse des prostaglandines dans l'estomac, mais semble même l'augmenter, évitant ainsi les effets indésirables gastro-intestinaux. De même, il est dépourvu d'effet antiplaquettaire.

AVERTISSEMENTS SPÉCIAUX

- Bien qu'il ne réduise pas significativement l'inflammation, des effets très positifs ont été obtenus dans les cas d'arthrite du genou, probablement grâce à son effet analgésique.
- Surveillance:
* Fonction rénale et numération sanguine chez les patients traités pendant des périodes prolongées.
* Fonction hépatique initiale et périodique chez les patients à haut risque d'hépatotoxicité.

AÎNÉS

Une diminution de l'élimination a été observée chez les patients âgés. Certains fabricants recommandent de réduire la dose de 25 % par rapport aux adultes plus jeunes, tandis que d'autres estiment que cette précaution n'est pas nécessaire.

CONSEILS AUX PATIENTS

Il peut être pris avec ou sans nourriture. La prise à jeun accélère les effets analgésiques, mais n'en augmente pas l'intensité.
Ne pas dépasser la dose recommandée ni utiliser ce médicament pendant plus de 10 jours sans avis médical. Interrompre le traitement dès la disparition des symptômes.
- Consultez votre médecin et/ou votre pharmacien si la douleur persiste après 5 à 10 jours de traitement (3 à 5 jours chez les enfants ; 2 jours en cas de mal de gorge), si la fièvre dure plus de 3 jours, ou si les symptômes s'aggravent ou que de nouveaux apparaissent.
- Les patients qui consomment régulièrement des quantités importantes d'alcool (3 verres ou plus par jour) doivent limiter leurs doses de paracétamol pour éviter des lésions hépatiques.
En cas de surdosage, consultez un médecin et/ou un pharmacien, même en l'absence de symptômes.

CONTRE-INDICATIONS

- [ALLERGIE AU PARACÉTAMOL] ou à tout autre composant du médicament.
- Maladie hépatique grave et active.

GROSSESSE

L’acétaminophène est classé dans la catégorie B de risque pendant la grossesse par la FDA pour l’administration orale et dans la catégorie C pour l’administration parentérale. Aucune étude sur la reproduction n’a été menée chez l’animal avec la forme intraveineuse. Cependant, les études par voie orale n’ont révélé aucune malformation ni aucun effet fœtotoxique.
Le paracétamol traverse la barrière placentaire. Plusieurs études de cohorte ont évalué l'innocuité du paracétamol oral chez la femme enceinte. Ces études n'ont pas mis en évidence de risque accru de malformations congénitales, de cardiopathies ou de fausse couche. Cependant, certaines données suggèrent que son utilisation au cours des deux derniers trimestres de grossesse pourrait être associée à un risque accru de respiration sifflante chez l'enfant durant sa première année.
Quelques cas isolés d'effets indésirables graves ont été observés chez des enfants nés de mères ayant reçu du paracétamol pendant leur grossesse, notamment une anémie sévère, une hépatotoxicité et une néphrotoxicité (ces deux dernières ayant été fatales). Cependant, ces symptômes semblaient être dus à un surdosage maternel.
Le paracétamol par voie orale, aux doses recommandées et pris au besoin, est considéré comme un analgésique/antipyrétique sûr pendant la grossesse. Il a été utilisé juste avant l'accouchement chez les femmes présentant une fièvre secondaire à une chorioamniotite, avec une amélioration significative de l'état du fœtus et du nouveau-né après normalisation de la température maternelle. Cependant, son utilisation à fortes doses ou pendant une période prolongée peut être associée à une hépatotoxicité fœtale.
À l'inverse, en raison du manque de données sur son innocuité et son efficacité chez la femme enceinte, il est recommandé d'éviter son utilisation par voie parentérale, sauf si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques possibles.
Effets sur la fertilité : Chez l’animal, des études ont montré qu’à fortes doses, le paracétamol entraînait une atrophie testiculaire et une diminution de la spermatogenèse. On ignore si ces résultats sont transposables à l’homme.

PHARMACOCINÉTIQUE

Voie orale, parentérale, rectale :
- Absorption : La Cp thérapeutique est d'environ 10 mcg/ml.

INDICATIONS

- [DOULEUR]. Traitement symptomatique des douleurs légères à modérées, telles que :
* [MAL DE TÊTE].
* [MAL DE DENTS].
* [DYSMENORRHÉE].
* [DOULEURS MUSCULOSQUELETTIQUES] telles que [CONTRACTURE], [TORTICOLLIS], [LUMBALGIE], [OSTÉOARTHRITE] ou [ARTHRITE RHUMATODÈNE].
* [NEURALGIE] comme [SCIATIQUE].
* Mal de gorge.
* Douleurs postopératoires ou post-partum.
- [FIÈVRE]. Traitement symptomatique des états fébriles.

INTERACTIONS

En général, les interactions avec le paracétamol ne devraient pas être graves compte tenu de son utilisation occasionnelle. Des interactions cliniquement significatives ne sont attendues que chez les patients traités par fortes doses, notamment en présence d'autres facteurs de risque d'hépatotoxicité, ou lors de traitements prolongés.

Les AINS. Le paracétamol est fréquemment utilisé en association avec d'autres analgésiques, comme l'ibuprofène, pour traiter la fièvre chez l'enfant. Toutefois, il convient de noter que son administration concomitante avec des AINS ou des salicylates à fortes doses et pendant une période prolongée peut augmenter le risque d'atteinte rénale. Il est donc recommandé de ne pas dépasser les doses recommandées et de limiter le traitement combiné au strict minimum nécessaire.

- Anticoagulants oraux. Contrairement aux AINS et à l'acide acétylsalicylique, le paracétamol n'a pas d'activité antiplaquettaire et n'affecte pas la coagulation sanguine en tant que telle, c'est pourquoi il est utilisé comme analgésique de choix chez les patients traités par anticoagulants oraux.

Toutefois, en cas de traitement prolongé et de doses élevées, mais sans atteindre des niveaux toxiques, un léger effet hépatotoxique pourrait survenir, caractérisé par une diminution de la production de facteurs de coagulation hépatiques, ce qui pourrait augmenter l'INR de ces patients, avec un risque d'hémorragie.

Par conséquent, la surveillance de ce paramètre est recommandée chez ces patients traités par de fortes doses. Le risque semble négligeable en cas de traitement unique ou de traitements prolongés à des doses inférieures à 2 g/24 h.

Busulfan. Risque de toxicité liée au busulfan, car le paracétamol diminue les taux de glutathion, substance à laquelle le busulfan se conjugue lors de son élimination. Il est recommandé d'éviter la prise de paracétamol, ou d'en limiter l'exposition si cela est impossible, pendant 72 heures avant et pendant le traitement par busulfan.

Chloramphénicol. Le paracétamol peut favoriser l'accumulation de chloramphénicol en diminuant son métabolisme hépatique, avec un risque de toxicité hématologique. Une surveillance du patient est recommandée.

Les médicaments qui ralentissent la vidange gastrique, comme les anticholinergiques ou l'exénatide, peuvent ralentir l'absorption du paracétamol et son délai d'action, plutôt que son intensité.

Médicaments hépatotoxiques. Le paracétamol, à fortes doses, a un effet hépatotoxique. Il est recommandé d'éviter son administration concomitante avec d'autres médicaments hépatotoxiques, ainsi qu'avec de l'alcool.

Les inducteurs enzymatiques (contraceptifs oraux œstrogéniques, barbituriques, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) peuvent interagir avec le paracétamol. Ce dernier étant partiellement métabolisé par le cytochrome P450, ses concentrations plasmatiques et son efficacité thérapeutique pourraient être réduites en cas d'administration concomitante d'un inducteur puissant du système microsomique hépatique. De plus, en cas de surdosage de paracétamol, l'inducteur pourrait aggraver l'hépatotoxicité en augmentant la production de métabolites toxiques par ce système enzymatique.

- Inhibiteurs enzymatiques (imatinib, isoniazide, propranolol). Une augmentation des concentrations plasmatiques de paracétamol a été rapportée avec les médicaments qui inhibent son métabolisme.

Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (didanosine, zidovudine) peuvent potentialiser la toxicité hématologique de la zidovudine. Inversement, la didanosine et la zidovudine peuvent augmenter le risque d'hépatotoxicité induite par le paracétamol.

- Lamotrigine. Le paracétamol peut accélérer le métabolisme de la lamotrigine et en réduire les effets thérapeutiques.

Résines échangeuses d'ions (cholestyramine, colestipol). Diminution possible de l'absorption du paracétamol. Espacer les prises d'une heure.

Les études n'ont révélé aucune interaction pharmacocinétique significative avec l'adéfovir, l'amantadine, les antihistaminiques H2 ou les inhibiteurs de la pompe à protons, l'argatroban, la chloroquine, l'érythromycine, le lithium, le méthotrexate, l'oseltamivir, le sucralfate, le telmisartan ou le zolmitriptan. Aucune interaction n'a été observée avec les alpha-1-bloquants (doxazosine, térazosine), le furosémide, le létrozole ou le zanamivir.

Le paracétamol réduit légèrement l'excrétion urinaire du diazépam, bien que les concentrations plasmatiques restent inchangées.

Le paracétamol n'affecte pas l'immunogénicité des vaccins contre la grippe et pourrait atténuer les symptômes des réactions indésirables à ces vaccins.

LACTATION

Le paracétamol est excrété en faibles quantités dans le lait maternel, atteignant des concentrations de 10 à 15 µg/ml (similaires aux concentrations plasmatiques) 1 à 2 heures après la prise orale d'une dose de 650 mg. L'exposition du nourrisson est estimée à 1 à 2 % de la dose maternelle. Le paracétamol et ses métabolites n'ont pas été retrouvés dans les urines du nourrisson et aucun effet indésirable n'a été rapporté chez ce dernier, à l'exception d'un cas d'éruption maculopapuleuse, qui a disparu sans séquelles après l'arrêt du paracétamol par la mère.
L'Académie américaine de pédiatrie et l'Organisation mondiale de la santé considèrent le paracétamol comme compatible avec l'allaitement maternel.

ENFANTS

Le paracétamol est un médicament analgésique et antipyrétique couramment utilisé chez l'enfant, y compris le nourrisson. Toutefois, par mesure de précaution, son utilisation chez les enfants de moins de 3 ans doit se faire sous surveillance médicale et être limitée au strict minimum.
En raison du risque d'intoxication grave, voire mortelle, une surveillance étroite de la posologie chez l'enfant est recommandée, en évitant tout dépassement des doses recommandées. Il convient donc d'utiliser une présentation adaptée afin de permettre un dosage précis en fonction du poids de l'enfant.
Il est conseillé de consulter la posologie des différentes présentations pour obtenir plus d'informations sur leur utilisation chez l'enfant.

DIRECTIVES POUR UNE BONNE ADMINISTRATION

- Suppositoires : insérer profondément dans le rectum, de préférence après la défécation.

POSOLOGIE

- Adultes, personnes âgées et adolescents de plus de 12 ans, voie rectale : 1 suppositoire (600 mg)/4-6 h.
- Enfants de moins de 12 ans, voie rectale :
Âge Dose
0 à 3 mois : 1/2 suppositoire (75 mg) toutes les 12 h
4 à 11 mois : 1 suppositoire (150 mg) toutes les 12 h
1 à 2 ans : 1 suppositoire (300 mg) toutes les 12 à 24 h
2 à 3 ans : 1 suppositoire (300 mg) toutes les 8 h
4 à 5 ans : 1 suppositoire (300 mg) toutes les 5 h
6 à 12 ans : 1 suppositoire (300 mg) toutes les 4 h
Il est recommandé de ne pas utiliser plus de 5 suppositoires par jour, sauf avis contraire d'un médecin.
Dès la disparition des symptômes, le traitement doit être interrompu. Chez les enfants de moins de 3 ans, son administration pendant plus de trois jours sans avis médical est déconseillée.
Si la douleur persiste (généralement 5 à 10 jours pour les adultes et la moitié de ce temps pour les enfants ; 2 jours pour un mal de gorge) ou si la fièvre (généralement 3 jours), s'aggrave ou si d'autres symptômes apparaissent, vous devriez consulter votre médecin.

POSOLOGIE EN CAS D'INSUFFISANCE HÉPATIQUE

À utiliser uniquement sous surveillance médicale, avec évaluation de la fonction hépatique au début du traitement et périodiquement tout au long de celui-ci.
Il est recommandé d’éviter les doses supérieures à 2 g/24 h (po) ou 3 g (iv), avec un intervalle minimum d’au moins 8 h.

POSOLOGIE EN CAS D'INSUFFISANCE RÉNALE

Voie rectale :
- CLcr 10-90 ml/min : aucun ajustement de dosage requis.
- CLcr < 10 ml/min : l’intervalle minimal entre les administrations doit être de 8 h.

PRÉCAUTIONS

[INSUFFISANCE RÉNALE]. Les patients traités par de fortes doses pendant une période prolongée peuvent présenter des effets indésirables rénaux ; une surveillance de la fonction rénale est donc recommandée. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), les prises doivent être espacées d’au moins 8 heures. L’utilisation occasionnelle ne devrait pas poser de problème particulier.

[HÉPATOTOXICITÉ]. Lors du métabolisme hépatique du paracétamol, des composés hépatotoxiques tels que la N-acétylbenzoquinone imine sont générés. Ce composé est produit en faibles quantités par le métabolisme du cytochrome P450, une voie mineure pour le paracétamol. Cependant, à fortes doses de paracétamol, la saturation des voies principales (glucuronidation et sulfoconjugaison) peut survenir, augmentant ainsi le rôle de ce cytochrome et la production de benzoquinone qui en résulte. Cette substance est rapidement détoxifiée avec une consommation réduite de glutathion, se transformant en cystéine et en acide mercapturique, qui sont éliminés dans l'urine. Si la production de benzoquinone est excessive, une déplétion en glutathion se produit dans l'hépatocyte, entraînant des lésions cellulaires pouvant conduire à une toxicité potentiellement mortelle. Cette hépatotoxicité est une réaction indésirable retardée ; les symptômes apparaissent généralement 2 jours après le surdosage et atteignent leur maximum entre 4 et 6 jours.

En général, le paracétamol ne doit pas être utilisé pendant plus de 10 jours sans avis médical, et seulement si les symptômes qui ont motivé son utilisation persistent. De même, il est déconseillé de dépasser les doses journalières recommandées de 4 g chez l'adulte et de 60 mg/kg chez l'enfant.

En raison de ses effets hépatotoxiques, et compte tenu de ses indications et de l'alternative d'autres analgésiques et antipyrétiques, il est généralement recommandé d'éviter son utilisation chez les patients atteints de [MALADIE DU HÉPATIQUE], y compris [INSUFFISANCE HÉPATIQUE], [HÉPATITE] ou [CIRRHOSE DU HÉPATIQUE], ainsi que chez les patients présentant d'autres risques de lésions hépatiques, tels que [ALCOOLISME CHRONIQUE], [HYPOVOLÉMIE], [DÉSHYDRATATION] ou [MALNUTRITION] avec de faibles niveaux de glutathion, ou traités par d'autres médicaments hépatotoxiques.

Chez les patients pour lesquels cela n'est pas possible, son utilisation est suggérée sous surveillance médicale, après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque. Il est recommandé d'évaluer la fonction hépatique chez ces patients au début du traitement et périodiquement pendant toute sa durée. De même, les doses maximales utilisées ne doivent pas dépasser 2 g/24 h (voie orale) ou 3 g/24 h (voie intraveineuse).

Allergie aux salicylates : Les patients allergiques à l’acide acétylsalicylique ne présentent généralement pas de réactions d’hypersensibilité croisée avec le paracétamol. Cependant, des cas de bronchospasme léger ont été rapportés chez des patients allergiques à l’acide acétylsalicylique traités par paracétamol.

- [DYSCRAISIES SANGUINES]. Le paracétamol a été associé à des troubles hématologiques tels que [LEUCOPÉNIE], [AGRANULOCYTOSE] ou [NEUTROPÉNIE]. En cas de traitement prolongé, des analyses sanguines régulières peuvent être nécessaires.

- Évaluation de la fonction pancréatique. Le paracétamol peut interférer avec le test au bentiromide car il est métabolisé en arylamine, ce qui entraîne une augmentation erronée de l'acide para-aminobenzoïque. Il est recommandé d'interrompre le traitement par paracétamol au moins trois jours avant le test.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le paracétamol est généralement bien toléré et les effets indésirables sont rares.
Les effets indésirables sont décrits en fonction de chaque intervalle de fréquence, étant considérés comme très fréquents (>10%), fréquents (1-10%), peu fréquents (0,1-1%), rares (0,01-0,1%), très rares (<0,01%) ou de fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

SURDOSE

Symptômes : Le paracétamol peut provoquer une intoxication très grave, voire mortelle. Une dose unique de 6 g chez l'adulte ou de 100 mg/kg chez l'enfant peut induire une toxicité. Les doses supérieures à 20-25 g sont potentiellement mortelles. L'administration chronique de doses supérieures à 4 g/24 h peut entraîner une hépatotoxicité transitoire. Cependant, les patients traités par d'autres médicaments hépatotoxiques, des inducteurs enzymatiques ou souffrant d'alcoolisme chronique peuvent être plus sensibles à ses effets toxiques, nécessitant alors des doses plus faibles pour induire une toxicité.

Une hépatotoxicité peut survenir à des concentrations plasmatiques de paracétamol supérieures à 120 mcg/ml à 4 h et à 30 mcg/ml à 12 h. Des concentrations de 300 mcg/ml à 4 h de surdosage ont été associées à une hépatotoxicité chez 90 % des patients.

Le surdosage de paracétamol suit quatre stades cliniques caractéristiques :

Phase I : elle apparaît quelques heures après le surdosage et dure jusqu’à 24 heures. Elle se manifeste par un malaise général, des nausées et des vomissements, des douleurs abdominales, une pâleur, une transpiration excessive et une anorexie. La fonction hépatique et les paramètres hépatiques sont normaux.

Phase II : survient 24 à 36 heures après le surdosage. Des symptômes d’atteinte hépatique apparaissent, tels que des douleurs abdominales dans l’hypochondre droit et une augmentation des taux de transaminases et de bilirubine, ainsi que du temps de prothrombine.

Phase III : Elle survient 72 à 96 heures après le surdosage et coïncide avec le pic d’hépatotoxicité. Les taux de transaminases peuvent atteindre 10 000 U/L, voire plus, accompagnés d’une augmentation de la bilirubine, du glucose, du lactate et du phosphate, ainsi que d’une allongement du temps de prothrombine. Le patient peut présenter une encéphalopathie et un coma. Des cas de nécrose tubulaire rénale et d’atteinte myocardique ont également été rapportés. Le décès peut survenir suite à une insuffisance hépatique fulminante avec nécrose hépatique.

Phase IV : survient 7 à 8 jours après le surdosage. Elle correspond à la guérison des patients ayant survécu à la phase précédente.

Le risque d'intoxication grave au paracétamol dépend de la voie d'administration et des conditions d'utilisation. Ainsi, une intoxication grave est peu probable en cas de surdosage avec des suppositoires (bien que possible en cas d'ingestion, ce qui est rare), ou avec les formes injectables (du fait de leur utilisation en milieu hospitalier sous surveillance médicale, même si des intoxications graves sont survenues suite à une confusion concernant la dose de paracétamol ou le volume de la solution injectable). Cependant, ce risque ne peut être totalement exclu.

Traitement : En cas de surdosage oral, et de préférence dans les 4 heures suivant l'ingestion, une aspiration et un lavage gastriques seront effectués, ainsi que l'administration de charbon activé, réduisant l'absorption du paracétamol.

La N-acétylcystéine est l'antidote spécifique en cas de surdosage de paracétamol. Elle peut être administrée par voie orale chez l'adulte et par voie parentérale chez l'adulte et l'enfant.

- Voie IV : la dose à administrer est de 300 mg/kg, sur une période de 20 à 15 minutes, selon le schéma suivant :

* Adultes : initialement 150 mg/kg (équivalent à 0,75 ml/kg de solution aqueuse à 20 %, avec un pH de 6,5) par injection IV lente ou dilué dans 200 ml de solution de glucose à 5 %, sur 15 min.

Ensuite, 50 mg/kg (0,25 ml/kg de solution aqueuse à 20 %, pH 6,5) dilués dans 500 ml de solution de glucose à 5 % sous forme de perfusion IV pendant 4 h.

Enfin, 100 mg/kg (0,50 ml/kg de solution aqueuse à 20 %, avec un pH de 6,5) dilués dans 1 000 ml de sérum de glucose à 5 % sous forme de perfusion IV pendant 16 h.

* Enfants : le même protocole sera administré, mais le volume des solutions pour perfusion sera adapté à l’âge et au poids de l’enfant afin d’éviter une congestion vasculaire pulmonaire.

L'efficacité du traitement parentéral par la N-acétylcystéine est maximale lorsqu'il est administré dans les 8 heures suivant le surdosage, diminuant progressivement par la suite jusqu'à devenir inefficace au bout de 15 heures.

L’administration de N-acétylcystéine peut être interrompue lorsque les concentrations plasmatiques de paracétamol sont inférieures à 200 mcg/ml.

Administration orale (adultes uniquement) : Dose initiale de 140 mg/kg, suivie de 17 doses de 70 mg/kg toutes les 4 heures. La dose doit être diluée dans de l’eau, du cola, du jus d’orange ou de raisin à une concentration finale de 5 %, car elle a un goût désagréable et peut provoquer une irritation ou une sclérose. En cas de vomissements dans l’heure qui suit la prise, la dose doit être renouvelée.

Si nécessaire, il sera administré dilué dans de l'eau par une sonde duodénale.

Si le patient présente des symptômes d'hépatotoxicité, la fonction hépatique doit être surveillée toutes les 24 heures.

COMPOSITION

PARACÉTAMOL : 600 MILLIGRAMMES