ACTION ET MÉCANISME

Le paracétamol est un analgésique et antipyrétique non opioïde, associé à la vitamine C. Il bloque la transmission périphérique des influx douloureux par inhibition réversible de la cyclooxygénase, une enzyme impliquée dans la synthèse des prostaglandines. Son effet antipyrétique est dû à l'inhibition des prostaglandines au niveau du centre thermorégulateur situé dans l'hypothalamus. Il présente de faibles propriétés anti-inflammatoires dans certaines affections non rhumatismales. Dans d'autres cas, aucune action anti-inflammatoire n'est attendue. À dose égale, l'efficacité analgésique et antipyrétique du paracétamol est comparable à celle de l'acide acétylsalicylique (aspirine).

AVERTISSEMENTS SPÉCIAUX

- Lors d'un traitement prolongé, une surveillance régulière de la fonction hépatique et de la numération formule sanguine est recommandée. - Bien qu'il ne réduise pas significativement l'inflammation, des effets très positifs ont été observés dans les cas d'arthrose du genou, probablement grâce à son effet analgésique. - La prise d'aliments retarde l'absorption du paracétamol.

CONSEILS AUX PATIENTS

- De fortes doses de paracétamol ou un traitement prolongé sans surveillance médicale peuvent provoquer des lésions hépatiques, notamment chez les patients consommant régulièrement des boissons alcoolisées. - Ne pas utiliser ce médicament pendant plus de 10 jours consécutifs sans surveillance médicale. Un traitement prolongé ou à fortes doses doivent être pris sous surveillance médicale. - Ne pas dépasser la dose journalière recommandée (maximum 4 g/jour ; 2 g/jour pour les personnes alcooliques). - Ne pas utiliser de paracétamol en association avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sans avis médical. - La phénacétine (un métabolite du paracétamol) peut foncer les urines.

CONTRE-INDICATIONS

- [ALLERGIE AU PARACÉTAMOL].

- [HÉPATOPATHIE] (avec ou sans insuffisance hépatique), [HÉPATITE] virale : augmente le risque d'hépatotoxicité.

GROSSESSE

- Paracétamol : l'utilisation de doses thérapeutiques orales à court terme est généralement acceptée à tous les stades de la grossesse.

- Acide ascorbique : utilisation acceptable à faibles doses (Prudence à fortes doses).

PHARMACOCINÉTIQUE

* Voie orale :

Absorption : rapide et complète après administration orale, avec une biodisponibilité de 75 à 85 %. Après une dose de 1 000 mg, une Cmax de 7,7 à 17,6 µg/ml est atteinte après 0,5 à 2 h. Un effet de premier passage hépatique saturable significatif est observé à partir de doses de 2 g.

Effet des aliments : Les aliments peuvent réduire la vitesse d'absorption du paracétamol, bien qu'ils ne modifient pas sensiblement la quantité absorbée.

Distribution : Après absorption systémique, le médicament se distribue largement dans la plupart des tissus, atteignant des concentrations similaires à celles du plasma. Son volume de distribution (Vd) est d’environ 1 L/kg. Il a tendance à s’accumuler particulièrement dans le foie et la médullaire rénale. La distribution est modérément rapide, avec une demi-vie plasmatique (t_1/2) de 1 à 3 heures, pouvant être encore plus courte chez les adolescents. Il présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, d’environ 10 %, pouvant atteindre 20 à 40 % en cas de surdosage aigu. Il traverse le placenta et la barrière hémato-encéphalique, avec des concentrations dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) de 1,5 µg/ml détectées après perfusion intraveineuse.

- Métabolisme : subit un métabolisme hépatique intense (90-95%) par le biais de réactions de conjugaison, principalement avec l'acide glucuronique et le sulfate.

Les voies métaboliques sont saturables à fortes doses, notamment la sulfatation, ce qui entraîne un métabolisme via des voies alternatives impliquant le cytochrome P450 (CYP2E1). Ces voies génèrent des métabolites hépatotoxiques tels que la N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPBI), qui consomme du glutathion lors de son élimination. La NAPBI est ensuite métabolisée en cystéine et en acide mercapturique.

Capacité d'induction/d'inhibition enzymatique : ne semble pas avoir d'effets significatifs.

Élimination : métabolisme et élimination urinaire, principalement sous forme de glucuronides (60-70 %), et dans une moindre mesure sous forme de sulfates (20-30 %) et de cystéines (3 %). De faibles quantités sont retrouvées inchangées dans les urines (< 3 %). Sa demi-vie d’élimination est de 1,5 à 3 heures. Une faible quantité est excrétée dans la bile (2,6 %).

Pharmacocinétique dans des situations particulières :

- Enfants : les nouveau-nés peuvent avoir un t1/2 légèrement plus long (4 à 11 h), tandis que chez les enfants plus âgés, il est similaire à celui des adultes (environ 1,5 à 4,2 h).

- Personnes âgées : peuvent présenter un t1/2 légèrement plus long.

- Insuffisance rénale : l'élimination peut être réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr < 10 ml/min).

Elle est partiellement éliminée par hémodialyse, hémoperfusion et dialyse péritonéale.

- Insuffisance hépatique : peut présenter une demi-vie légèrement plus longue, bien que la capacité de conjugaison ne soit pas modifiée.

INDICATIONS

- [DOULEUR] d'intensité légère à modérée. - [FIÈVRE]. Alternative à l'acide acétylsalicylique dans le traitement de l'ulcère gastroduodénal, des anticoagulants oraux et des allergies aux salicylates.

INTERACTIONS

Le paracétamol est métabolisé par le foie, produisant des métabolites hépatotoxiques, et peut donc interagir avec des médicaments empruntant les mêmes voies métaboliques. Des données cliniques sur les interactions à ce niveau existent avec les médicaments suivants :

Anticoagulants oraux (acénocoumarol, warfarine) : potentialisation possible de l’effet anticoagulant, sans incidence clinique apparente ; ils constituent une alternative thérapeutique aux salicylates lorsqu’un traitement anticoagulant est déjà en cours. Toutefois, la dose et la durée du traitement doivent être minimalement adaptées, avec une surveillance régulière de l’INR.

- Alcool éthylique : potentialisation de la toxicité du paracétamol, due à une possible induction de la production hépatique de produits hépatotoxiques dérivés du paracétamol.

- Anticonvulsivants (phénytoïne, phénobarbital, méthylphénobarbital, primidone) : diminution de la biodisponibilité du paracétamol ainsi que potentialisation de l'hépatotoxicité en cas de surdosage, due à l'induction du métabolisme hépatique.

Busulfan : Le paracétamol pouvant diminuer le taux de glutathion disponible, l’élimination du busulfan peut être réduite et sa concentration corporelle augmentée. Il est recommandé de minimiser ou d’éviter la prise de paracétamol avant (moins de 72 heures) ou pendant le traitement par busulfan.

- Œstrogènes : diminution des concentrations plasmatiques de paracétamol, avec inhibition possible de son effet, due à une induction possible de son métabolisme.

Exénatide : L’absorption du paracétamol peut être réduite par l’exénatide, car ce dernier ralentit la vidange gastrique. Cette interaction peut être évitée si l’analgésique est administré une heure avant l’exénatide.

- Isoniazide : diminution de la clairance du paracétamol, avec possible potentialisation de son action et/ou de sa toxicité, due à l'inhibition de son métabolisme hépatique.

- Lamotrigine : diminution de l'aire sous la courbe (20 %) et de la demi-vie (15 %) de la lamotrigine, avec une possible inhibition de son effet, due à une possible induction de son métabolisme hépatique.

- Propranolol : augmentation des concentrations plasmatiques de paracétamol, due à une possible inhibition de son métabolisme hépatique.

- Rifampicine : augmentation de la clairance du paracétamol due à une possible induction de son métabolisme hépatique.

De plus, il existe des données cliniques sur les interactions avec d'autres mécanismes :

- Anticholinergiques (glycopyrronium, propanthéline) : diminution de l'absorption du paracétamol, avec inhibition possible de son effet, due à la diminution de la vitesse de vidange gastrique.

- Résines échangeuses d'ions (cholestyramine) : diminution de l'absorption du paracétamol, avec inhibition possible de son effet, due à la fixation du paracétamol dans l'intestin.

Les médicaments qui favorisent la néphrolithiase (acétazolamide, sels de calcium, saquinavir, topiramate, triamtérène) peuvent être administrés simultanément, ce qui augmente le risque de néphrolithiase. Cette association est à éviter.

LACTATION

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel à faibles concentrations. Aucun effet indésirable n'a été rapporté chez les nouveau-nés après administration orale à la mère, à l'exception d'un cas isolé d'éruption maculopapuleuse réversible sur le haut du tronc et le visage chez un nourrisson.

L’innocuité et l’efficacité des suppléments de vitamine C à forte dose chez les mères allaitantes n’ont pas été évaluées.

ENFANTS

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune donnée n’est disponible chez l’enfant.

DIRECTIVES POUR UNE BONNE ADMINISTRATION

Laisser fondre le comprimé sur la langue

POSOLOGIE

Adultes : 1 comprimé toutes les 4 heures. Ne pas dépasser 3 g de paracétamol par jour (6 doses par jour).

Un schéma posologique peut également être établi pour les patients adultes pesant moins de 50 kg, les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, un alcoolisme chronique ou une malnutrition chronique (faibles réserves hépatiques de glutathion) et une déshydratation, sans dépasser 2 g/24 heures.

POSOLOGIE EN CAS D'INSUFFISANCE HÉPATIQUE

Ne pas dépasser 2 g/24 heures (4 comprimés de 500 mg)

POSOLOGIE EN CAS D'INSUFFISANCE RÉNALE

FG 10-50 ml/min : 500 mg/6 h

Glycémie à jeun < 10 ml : 500 mg/8 h

PRÉCAUTIONS

- [ALCOOLISME CHRONIQUE] : La consommation chronique d’alcool (plus de 3 à 4 verres par jour) peut potentialiser l’hépatotoxicité du paracétamol. Les personnes souffrant d’alcoolisme chronique doivent éviter un traitement prolongé ou des doses excessives de paracétamol (ne pas dépasser 2 g/jour). Une augmentation de l’incidence de l’hépatotoxicité et des saignements gastro-intestinaux a été observée chez les patients traités par des doses fixes de paracétamol et d’acide acétylsalicylique.

[ANÉMIE] : En raison du risque de survenue de troubles hématologiques tels que thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie hémolytique, etc., la prudence est de mise chez les patients anémiques, et un traitement prolongé doit être évité. Chez ces patients, il existe un risque que la cyanose ne se manifeste pas malgré une élévation du taux de méthémoglobine.

Les traitements prolongés seront également évités chez les patients souffrant de troubles cardiaques ou pulmonaires.

- [ANÉMIE DUE À UN DÉFICIT EN GLUCOSE 6 PHOSPHATE DÉSHYDROGÉNASE] : des cas d'hémolyse ont été observés.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'intervalle entre les prises doit être d'au moins 8 heures. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou modérée, une accumulation de dérivés conjugués du paracétamol peut survenir. Un traitement prolongé à fortes doses augmente le risque de néphrotoxicité.

- [ALLERGIE AUX SALICYLATES] : Le paracétamol, analgésique et antipyrétique, constitue une alternative valable pour les patients allergiques aux salicylates. Cependant, des réactions bronchospastiques ont été observées chez certains patients asthmatiques hypersensibles à l’acide acétylsalicylique ou à d’autres AINS. Bien que l’incidence des réactions croisées soit faible (moins de 5 %), une surveillance clinique est recommandée chez les patients allergiques aux salicylates traités par paracétamol.

- [Calculs rénaux] et antécédents de calculs rénaux. L'acide ascorbique peut acidifier l'urine et provoquer la précipitation de cristaux d'urate, ce qui peut déclencher la formation de calculs rénaux. Une extrême prudence est de mise chez les patients présentant cette affection.

PRÉCAUTIONS RELATIVES AUX EXCIPIENTS

Ce médicament contient de l'aspartame comme excipient. L'aspartame contient de la phénylalanine, qui peut être nocive pour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare caractérisée par une accumulation de phénylalanine due à une incapacité de l'organisme à l'éliminer correctement. 10 mg d'aspartame équivalent à 5,61 mg de phénylalanine.

EFFETS INDÉSIRABLES

« EFFETS INDÉSIRABLES LIÉS AU PARACÉTAMOL »

- Troubles sanguins : exceptionnellement, troubles sanguins tels que [THROMBOCYTOPÉNIE], [LEUCOPÉNIE], [PANCYTOPÉNIE], [NEUTROPÉNIE], [AGRANULOCYTOSE] et [ANÉMIE HÉMOLYTIQUE] (chez les patients présentant un déficit en G6PD).

- Dermatologique : [Éruptions cutanées], [Urticaire], [Dermatite de contact allergique], [Fièvre].

- Endocrinien/Métabolique : exceptionnellement, [HYPOGLYCÉMIE], en particulier chez les enfants.

- Hépatobiliaire : rarement, [JAUNTIQUE], [AUGMENTATION DES TRANSAMINASES], [HÉPATOTOXICITÉ] (associés à des cas de surdosage, soit à l'ingestion d'une dose toxique, soit à l'ingestion de plusieurs doses excessives).

- Génito-urinaire : peut provoquer une [NÉPHROPATHIE] qui peut à son tour évoluer vers un état d'insuffisance rénale, une [PYURIE] stérile (urine trouble), des effets indésirables rénaux (à fortes doses).

- Cardiovasculaire : rarement, [HYPOTENSION].

"RAMS LIÉS À L'ACIDE ASCORBIQUE"

Il ne provoque généralement pas de réactions indésirables, sauf chez les personnes particulièrement sensibles.

Troubles digestifs. Le symptôme le plus fréquent est la diarrhée, qui survient généralement à fortes doses, supérieures à 1 g chez l'adulte et à 500 mg chez l'enfant. Cette diarrhée pourrait être due à l'effet osmotique de l'acide ascorbique dans la lumière intestinale. Nausées, vomissements, hyperacidité gastrique, spasmes abdominaux et flatulences ont également été rapportés, mais ils apparaissent généralement à des doses supérieures à 1 g.

- Appareil génito-urinaire. L'administration de fortes doses de vitamine C a été associée à la formation de [calculs rénaux], bien que ceux-ci n'aient été observés que chez des personnes ayant des antécédents de calculs rénaux.

- Hématologique. Des cas d'[ANÉMIE HÉMOLYTIQUE] ont été décrits chez des patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, en particulier chez les nouveau-nés.

EFFETS INDÉSIRABLES LIÉS AUX EXCIPIENTS

Ce médicament contient du sorbitol. La prise de doses quotidiennes supérieures à 10 g de sorbitol par voie orale peut avoir un léger effet laxatif et provoquer des diarrhées.

SURDOSE

Symptômes : Le paracétamol peut provoquer une intoxication très grave, voire mortelle. Une dose unique de 6 g chez l’adulte ou de 100 mg/kg chez l’enfant peut entraîner une toxicité. Les doses supérieures à 20-25 g sont potentiellement mortelles. L’administration chronique de doses supérieures à 4 g/24 h peut induire une hépatotoxicité transitoire. Cependant, les patients traités par d’autres médicaments hépatotoxiques, des inducteurs enzymatiques ou souffrant d’alcoolisme chronique peuvent être plus sensibles à ses effets toxiques, nécessitant alors des doses plus faibles pour provoquer une toxicité.

Une hépatotoxicité peut survenir à des concentrations plasmatiques de paracétamol supérieures à 120 mcg/ml à 4 h et à 30 mcg/ml à 12 h. Des concentrations de 300 mcg/ml à 4 h de surdosage ont été associées à une hépatotoxicité chez 90 % des patients.

Le surdosage de paracétamol suit quatre stades cliniques caractéristiques :

Phase I : elle apparaît quelques heures après le surdosage et dure jusqu’à 24 heures. Elle se manifeste par un malaise général, des nausées et des vomissements, des douleurs abdominales, une pâleur, une transpiration excessive et une anorexie. La fonction hépatique et les paramètres hépatiques sont normaux.

Phase II : survient 24 à 36 heures après le surdosage. Des symptômes d’atteinte hépatique apparaissent, tels que des douleurs abdominales dans l’hypochondre droit et une augmentation des taux de transaminases et de bilirubine, ainsi que du temps de prothrombine.

Phase III : Elle survient 72 à 96 heures après le surdosage et coïncide avec le pic d’hépatotoxicité. Les taux de transaminases peuvent atteindre 10 000 U/L, voire plus, accompagnés d’une augmentation de la bilirubine, du glucose, du lactate et du phosphate, ainsi que d’une allongement du temps de prothrombine. Le patient peut présenter une encéphalopathie et un coma. Des cas de nécrose tubulaire rénale et d’atteinte myocardique ont également été rapportés. Le décès peut survenir suite à une insuffisance hépatique fulminante avec nécrose hépatique.

Phase IV : survient 7 à 8 jours après le surdosage. Elle correspond à la guérison des patients ayant survécu à la phase précédente.

Le risque d'intoxication grave au paracétamol dépend de la voie d'administration et des conditions d'utilisation. Ainsi, une intoxication grave est peu probable en cas de surdosage avec des suppositoires (bien que possible en cas d'ingestion, ce qui est rare), ou avec les formes injectables (du fait de leur utilisation en milieu hospitalier sous surveillance médicale, même si des intoxications graves sont survenues suite à une confusion concernant la dose de paracétamol ou le volume de la solution injectable). Cependant, ce risque ne peut être totalement exclu.

Traitement : En cas de surdosage oral, et de préférence dans les 4 heures suivant l'ingestion, une aspiration et un lavage gastriques seront effectués, ainsi que l'administration de charbon activé, réduisant l'absorption du paracétamol.

La N-acétylcystéine est l'antidote spécifique en cas de surdosage de paracétamol. Elle peut être administrée par voie orale chez l'adulte et par voie parentérale chez l'adulte et l'enfant.

- Voie IV : la dose à administrer est de 300 mg/kg, sur une période de 20 à 15 minutes, selon le schéma suivant :

* Adultes : initialement 150 mg/kg (équivalent à 0,75 ml/kg de solution aqueuse à 20 %, avec un pH de 6,5) par injection IV lente ou dilué dans 200 ml de solution de glucose à 5 %, sur 15 min.

Ensuite, 50 mg/kg (0,25 ml/kg de solution aqueuse à 20 %, avec un pH de 6,5) dilués dans 500 ml de sérum de glucose à 5 % sous forme de perfusion IV pendant 4 h.

Enfin, 100 mg/kg (0,50 ml/kg de solution aqueuse à 20 %, avec un pH de 6,5) dilués dans 1 000 ml de sérum de glucose à 5 % sous forme de perfusion IV pendant 16 h.

* Enfants : le même protocole sera administré, mais le volume des solutions pour perfusion sera adapté à l’âge et au poids de l’enfant afin d’éviter une congestion vasculaire pulmonaire.

L'efficacité du traitement parentéral par la N-acétylcystéine est maximale lorsqu'il est administré dans les 8 heures suivant le surdosage, diminuant progressivement par la suite jusqu'à devenir inefficace au bout de 15 heures.

L’administration de N-acétylcystéine peut être interrompue lorsque les concentrations plasmatiques de paracétamol sont inférieures à 200 mcg/ml.

Administration orale (adultes uniquement) : Dose initiale de 140 mg/kg, suivie de 17 doses de 70 mg/kg toutes les 4 heures. La dose doit être diluée dans de l’eau, du cola, du jus d’orange ou de raisin à une concentration finale de 5 %, car elle a un goût désagréable et peut provoquer une irritation ou une sclérose. En cas de vomissements dans l’heure qui suit la prise, la dose doit être renouvelée.

Si nécessaire, il sera administré dilué dans de l'eau par une sonde duodénale.

Si le patient présente des symptômes d'hépatotoxicité, la fonction hépatique doit être surveillée toutes les 24 heures.