Action et mécanisme

L'orlistat est un inhibiteur puissant et spécifique des lipases gastriques et pancréatiques, enzymes responsables de l'hydrolyse des triglycérides. Il agit dans la lumière du tube digestif, se liant lentement aux résidus de sérine du site actif de l'enzyme par une liaison covalente réversible. En inhibant l'enzyme, il empêche la formation d'acides gras et de monoglycérides, ainsi que leur absorption. L'orlistat peut réduire l'absorption des lipides alimentaires jusqu'à 30 %, ce qui peut entraîner une diminution de l'apport énergétique de 200 à 300 kilocalories par jour. Outre son action sur les lipides, l'orlistat inhibe également l'absorption des vitamines liposolubles A, D, E et K.

Pharmacocinétique

Voie orale :

Absorption : L’absorption orale d’orlistat est minime. Après administration orale de 360 mg, les concentrations plasmatiques étaient indétectables (< 5 ng/ml). Chez l’animal, la biodisponibilité orale d’orlistat est inférieure à 2 %.

Distribution : Lors d’études in vitro, la faible quantité d’orlistat absorbée circule dans le plasma liée aux protéines plasmatiques (99 %), principalement à l’albumine et aux lipoprotéines. Des quantités minimes peuvent se retrouver dans les érythrocytes.

Métabolisme : L’orlistat est probablement métabolisé principalement au niveau de la paroi intestinale. Lors d’études menées chez des patients obèses, deux métabolites principaux ont été isolés dans le sang : M1, obtenu par hydrolyse du cycle lactone en position 4, et M3, formé par l’élimination d’une N-formylleucine de M1. Ces métabolites représentent 42 % de la concentration plasmatique totale. Ils sont dépourvus d’activité pharmacologique.

Élimination : L’orlistat est principalement éliminé par voie fécale (97 %), dont 83 % sous forme inchangée. La fraction absorbée est éliminée par voie rénale et biliaire. La demi-vie d’élimination est de 1 à 2 heures et le délai d’élimination complète est de 3 à 5 jours.
Pharmacocinétique dans des situations particulières :

- Insuffisance rénale : Aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

- Insuffisance hépatique : Aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Instructions

* EFP :

- [SURPOIDS]. Perte de poids chez les adultes en surpoids (18 ans ou plus) avec un IMC supérieur ou égal à 28 kg/m2, associée à un régime hypocalorique et pauvre en graisses et à l'exercice.

Posologie

* MSP :

Adultes, voie orale : 1 comprimé toutes les 8 heures. Si aucune perte de poids n’est constatée après 12 semaines de traitement, il est recommandé de consulter un médecin et/ou un pharmacien, qui évaluera la nécessité d’interrompre le traitement par orlistat.

- Durée du traitement : Le traitement ne doit pas être prolongé pendant plus de 6 mois.

- Enfants et adolescents de moins de 18 ans, voie orale : L’innocuité et l’efficacité de l’orlistat n’ont pas été évaluées.

Directives pour une administration correcte

Prenez ce médicament immédiatement avant, pendant ou au plus tard une heure après les repas. Si vous sautez un repas ou si celui-ci est sans matières grasses, omettez la dose d'orlistat.

Contre-indications

- Hypersensibilité à l'un des composants du médicament.

- Syndrome de malabsorption chronique. L'orlistat diminue l'absorption des lipides et des vitamines liposolubles ; chez ces patients, il peut donc entraîner une malnutrition et aggraver les phénomènes de stéatorrhée.

- [CHOLESTASE]. L'orlistat diminue la concentration postprandiale de cholécystokinine en réduisant la quantité d'acides gras présents dans la lumière intestinale. Bien qu'une diminution de la contractilité de la vésicule biliaire n'ait pas été démontrée, elle ne peut être exclue. L'orlistat pouvant favoriser la formation de calculs biliaires, son utilisation est déconseillée chez les patients atteints de cholestase.

- [ANOREXIE NERVEUSE] et [BOULIMIE NERVEUSE]. L'orlistat peut être mal utilisé par les patients souffrant d'anorexie mentale ou de boulimie. Ce médicament est contre-indiqué chez ces patients.

- Traitement par ciclosporine, anticoagulants oraux (acénocoumarol, warfarine) ou acarbose. L'administration concomitante de l'un de ces médicaments avec l'orlistat EFP est contre-indiquée. (Voir Interactions, Précautions).

- Grossesse.

Précautions

- [INSUFFISANCE RÉNALE], [CALCULS RÉNAUX]. Chez certains patients, l'orlistat peut entraîner une augmentation de l'excrétion urinaire d'oxalates (hyperoxalurie) et une néphropathie oxalique. Il est recommandé de consulter un médecin avant d'instaurer un traitement par orlistat EFP.

- [DIABÈTE DE TYPE 2]. La perte de poids chez les patients obèses atteints de diabète non insulinodépendant était moindre que chez les patients obèses non diabétiques. De plus, la perte de poids peut entraîner une diminution de la résistance à l'insuline chez les patients diabétiques, ce qui nécessite une surveillance plus étroite de la glycémie et peut impliquer un ajustement posologique (voir Interactions).

- [RECTORRHAGING] : Des cas de saignements rectaux ont été rapportés. En cas de symptômes graves et/ou persistants, une surveillance clinique étroite est recommandée.

[HYPOTHYROÏDIE]. De rares cas d'hypothyroïdie et/ou de dysfonctionnement thyroïdien ont été rapportés chez des patients hypothyroïdiens, possiblement en raison d'une diminution de l'absorption des sels d'iode et/ou de la lévothyroxine. Surveillez la fonction thyroïdienne chez les patients hypothyroïdiens et envisagez un ajustement posologique de la lévothyroxine. Consultez votre médecin avant d'instaurer un traitement concomitant si vous utilisez orlistat EFP. (Voir Interactions).

[NÉPHROPATHIE], [HYPOVOLÉMIE]. L’utilisation d’orlistat peut être associée à une augmentation du taux d’oxalate urinaire. Des cas d’hyperoxalurie et de néphropathie oxalique ont été rapportés chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique sous-jacente et/ou une hypovolémie. Administrer avec prudence aux patients ayant des antécédents d’[HYPEROXALURIE] ou de [CALCULS RÉNAUX] dus à l’oxalate de calcium.

- [HYPERTENSION ARTÉRIELLE]. Une perte de poids peut s'accompagner d'une amélioration de la tension artérielle ; les patients sous traitement antihypertenseur peuvent donc nécessiter un ajustement de leur posologie.

- [HYPERCHOLESTEROLÉMIE]. La perte de poids peut s'accompagner d'une amélioration du taux de cholestérol ; par conséquent, chez les patients sous traitement hypolipémiant, un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire.

- Traitement par ciclosporine. L'administration concomitante n'est pas recommandée ; consultez votre médecin avant de commencer un traitement concomitant si vous utilisez orlistat EFP. (Voir Interactions, Contre-indications).

Traitement par anticoagulants oraux. Les paramètres de coagulation (INR) doivent être surveillés. Un médecin doit être consulté avant d'instaurer un traitement concomitant si l'orlistat EFP est utilisé. (Voir Interactions, Contre-indications).

- Traitement par acarbose. L'utilisation d'orlistat EFP n'est pas recommandée en raison du manque d'études sur les interactions pharmacocinétiques (voir Interactions).

Traitement par antiépileptiques. Des crises convulsives ont été rapportées chez des patients utilisant les deux traitements. Il convient de consulter un médecin avant d'instaurer une administration concomitante si l'orlistat EFP est utilisé. (Voir Interactions).

- Traitement par amiodarone ou contraceptifs hormonaux oraux. Les interactions potentielles entre l'orlistat et ces médicaments pourraient avoir des conséquences importantes ; la prudence est donc de mise. (Voir Interactions).

Vitamines liposolubles : l’orlistat peut interférer avec l’absorption intestinale des vitamines A, D, E et K. Une alimentation riche en fruits et légumes est recommandée, et la nécessité d’une supplémentation vitaminique doit être envisagée. Si besoin, les prises d’orlistat et de ces suppléments doivent être espacées (voir Interactions).

Conseils au patient

Il convient de suivre un régime alimentaire équilibré et modérément hypocalorique, dont environ 30 % des calories proviennent des lipides. Une alimentation riche en fruits et légumes est recommandée. Les apports quotidiens en lipides, glucides et protéines doivent être répartis sur les trois principaux repas. Il est conseillé de poursuivre ce régime après la fin du traitement.

- Il est recommandé de pratiquer une activité physique régulière pendant et après le traitement.

- Les doses prescrites ne doivent pas être augmentées.

- La consommation d'alcool est à éviter en raison de son apport calorique élevé.

- Vous devez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous êtes traité(e) par des anticoagulants, de la cyclosporine, de l'acarbose, de la lévothyroxine, des antiépileptiques, des contraceptifs oraux ou de l'amiodarone.

- En cas de diarrhée sévère, les patientes utilisant des contraceptifs oraux doivent utiliser une méthode contraceptive supplémentaire.

- En cas de stéatorrhée, les antidiarrhéiques qui diminuent le transit intestinal (lopéramide) ne doivent pas être utilisés.

- Si aucune matière grasse n'est ingérée lors d'un repas, ou si le patient saute un repas, la capsule correspondant à ce repas ne sera pas prise.

Vous devez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez des symptômes tels que faiblesse, fatigue, fièvre, jaunisse ou urines foncées. Ces symptômes peuvent indiquer une atteinte hépatique.



Dans le cas de l'orlistat EFP, il est déconseillé de prendre deux comprimés de 27 mg au lieu d'une gélule de 60 mg. L'absorption systémique des comprimés de 27 mg semble supérieure à celle des gélules de 60 mg.

Avertissements spéciaux

Ce médicament, dont la publicité est faite, est uniquement autorisé pour les adultes de 18 ans et plus en surpoids (IMC supérieur ou égal à 28 kg/m²). Sur prescription médicale, il peut être utilisé en cas de surpoids (IMC de 28 à 30 kg/m²) ou d'obésité (IMC supérieur à 30 kg/m²).

- L'IMC se calcule en divisant le poids corporel (en kg) par le carré de la taille (en mètres).

- Portez une attention particulière aux éventuels troubles alimentaires.

- L'alimentation et l'exercice physique doivent faire partie du programme de perte de poids et devraient de préférence commencer avant le début du traitement par orlistat, et se poursuivre une fois celui-ci terminé.

- Avant de commencer un traitement par orlistat, il convient d'éliminer toute cause organique d'obésité, telle qu'une hypothyroïdie non traitée.

Chez les patients sous anticoagulants, une surveillance de l'INR est recommandée avant, pendant et après le traitement par orlistat. Il convient de consulter un médecin avant d'instaurer un traitement concomitant en cas d'utilisation d'orlistat sans ordonnance. (Voir Interactions).

Chez les patients transplantés, les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées et, si nécessaire, la posologie doit être augmentée ou des formulations de Néoral utilisées. Il convient de consulter un médecin avant d'instaurer un traitement concomitant si l'orlistat (médicament sur ordonnance) est utilisé. (Voir Interactions).

- Chez les patients sous traitement par acarbose, l'utilisation d'orlistat EFP n'est pas recommandée en raison de l'absence d'études sur les interactions pharmacocinétiques (voir Interactions).

Le traitement par lévothyroxine ou antiépileptiques doit être surveillé et la posologie ajustée en conséquence. Il convient de consulter un médecin avant d’instaurer un traitement concomitant si l’orlistat EFP est utilisé. (Voir Interactions).

Parmi les autres traitements qui nécessitent une attention particulière, citons les contraceptifs oraux et l'amiodarone. (Voir Interactions).

Le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (douleurs abdominales, stéatorrhée, flatulences) peut augmenter si l'orlistat est pris avec un régime riche en graisses (par exemple, 2 000 kcal/jour, dont plus de 30 % des calories provenant des lipides, soit plus de 67 g de lipides) ou avec un repas très riche en graisses. L'apport quotidien en lipides doit être réparti sur les trois principaux repas.

- Outre le suivi du poids corporel, il peut être conseillé de mesurer les lipides sanguins.

L’orlistat peut interférer avec l’absorption intestinale des vitamines liposolubles A, D, E et K. Si une supplémentation vitaminique est jugée nécessaire, elle doit être administrée au moins 2 heures après la prise d’orlistat ou au coucher. (Voir Interactions médicamenteuses).

- Il est possible, bien que rare, qu'il y ait une augmentation de l'excrétion d'oxalates dans l'urine (hyperoxalurie) et une néphropathie oxalique ; par conséquent, il convient de consulter un médecin avant de commencer un traitement chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Bien que les cas d'effets indésirables hépatiques graves continuent d'être évalués, il est conseillé d'informer les patients qu'ils doivent consulter leur médecin ou leur pharmacien concernant d'éventuels symptômes pouvant être associés à une atteinte hépatique (faiblesse, fatigue, fièvre, jaunisse et urines foncées). Parmi les autres symptômes possibles figurent les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements, les selles décolorées, les démangeaisons et la perte d'appétit.

Interactions

- Acarbose. En l'absence d'études sur les interactions pharmacocinétiques, l'administration concomitante d'orlistat et d'acarbose doit être évitée.

Amiodarone. Une diminution des concentrations plasmatiques d'amiodarone est possible ; une surveillance du patient est recommandée. Il convient d'envisager un ajustement posologique.

Contraceptifs oraux. Bien que les études n'aient pas mis en évidence d'interaction entre ces médicaments, l'orlistat peut indirectement réduire la disponibilité des contraceptifs oraux, quelques cas isolés de grossesses non désirées ayant été rapportés. Par conséquent, l'utilisation d'une méthode contraceptive supplémentaire est recommandée en cas de diarrhée sévère.

Anticoagulants (acénocoumarol, warfarine). Des cas de diminution de l'INR chez des patients traités par warfarine après administration d'orlistat ont été rapportés. Ces effets pourraient être dus à une diminution de l'absorption de la vitamine K. Il est donc recommandé d'administrer l'orlistat avec prudence chez les patients sous traitement anticoagulant, de surveiller l'INR et de prévoir un éventuel ajustement posologique de l'anticoagulant.

- Antidiabétiques (y compris les insulines). Chez les patients obèses atteints de diabète de type 2, la perte de poids induite par l'orlistat peut s'accompagner d'une diminution de la résistance à l'insuline. Il convient de surveiller la glycémie plus fréquemment qu'à l'accoutumée et d'envisager une réduction des doses d'antidiabétiques.

Médicaments antiépileptiques (valproate, lamotrigine). Des crises convulsives ont été rapportées chez des patients prenant ces deux traitements simultanément. Une surveillance de la fréquence et/ou de la gravité des crises est recommandée. Le patient doit consulter son médecin avant de commencer un traitement par orlistat EFP.

Antihypertenseurs (amlodipine, aténolol, énalapril, hydrochlorothiazide ou losartan). Dans certains cas, une augmentation de la pression artérielle a été observée chez des patients dont la pression artérielle était contrôlée par ces médicaments, lors de l'administration concomitante d'orlistat. La prudence est de mise lors de l'association de ces médicaments.

Cyclosporine. L'orlistat peut diminuer les concentrations plasmatiques de ciclosporine, avec pour conséquence un risque de perte de son effet immunosuppresseur. Cet effet pourrait être dû à une possible interférence avec l'absorption de la ciclosporine, étant donné sa nature lipophile. En principe, l'utilisation concomitante est déconseillée (surtout si l'orlistat est délivré sans ordonnance) ; si cette association est inévitable, il est recommandé de surveiller les concentrations de ciclosporine au début et à la fin du traitement par orlistat. Cette interaction semble moins importante lorsque la ciclosporine est administrée sous forme de microémulsion (préparations Néoral) que sous forme de suspension huileuse.

Médicaments hypolipémiants. La perte de poids peut s'accompagner d'une amélioration du taux de cholestérol ; par conséquent, chez les patients suivant un traitement hypolipémiant, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de ce médicament.

Lévothyroxine : risque de perte de contrôle thérapeutique chez les patients hypothyroïdiens en raison d’une diminution de l’activité de la lévothyroxine. L’orlistat semble réduire son absorption. Espacer les prises d’au moins 4 heures et surveiller la fonction thyroïdienne, en ajustant la dose de lévothyroxine en conséquence. Le patient doit consulter son médecin avant de commencer un traitement par orlistat EFP.

Les vitamines liposolubles (vitamines A, D, E et K) peuvent être affectées par l'orlistat. Bien qu'une diminution des réserves de ces vitamines ne soit généralement pas observée, une supplémentation peut parfois s'avérer nécessaire. Il est recommandé d'espacer la prise de ces suppléments de celle de l'orlistat d'environ deux heures ou de les prendre avant le coucher.

Grossesse

Catégorie X de risque pendant la grossesse selon la FDA. Lors d'études sur des animaux, aucun effet toxique n'a été observé sur la mère ou la progéniture, même à des doses supérieures aux doses thérapeutiques.
L'utilisation d'orlistat est contre-indiquée pendant la grossesse car la perte de poids n'apporte aucun bénéfice à la mère et peut être nocive pour le fœtus. Il est conseillé aux femmes enceintes de prendre un peu de poids (et de ne jamais en perdre), ce qui est une conséquence naturelle du processus physiologique de la grossesse. Cette prise de poids est souhaitable même chez les femmes en surpoids ou obèses.
En cas de grossesse, avertissez la mère des conséquences négatives que la perte de poids peut avoir sur le fœtus.

Lactation

On ignore si l'orlistat passe dans le lait maternel et si cela peut avoir des effets sur le nourrisson. L'utilisation de l'orlistat est déconseillée chez les femmes qui allaitent.
L’utilisation d’orlistat EFP est considérée comme contre-indiquée chez les femmes qui allaitent.

Enfants

L’innocuité et l’efficacité de l’orlistat chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été évaluées ; son utilisation n’est donc pas recommandée.

Les aînés

L’innocuité et l’efficacité de l’orlistat n’ont pas été évaluées chez les patients de plus de 65 ans ; son utilisation n’est donc pas recommandée.

effets indésirables

Les effets indésirables sont principalement d'ordre gastro-intestinal et, bien que fréquents, ils sont généralement transitoires. Ils sont liés à l'inhibition de l'absorption des graisses. Par conséquent, leur incidence est plus élevée avec les régimes riches en graisses et peut être réduite en diminuant la quantité de graisses dans l'alimentation.
Les éléments suivants sont décrits par ordre décroissant de gravité dans chaque intervalle de fréquence, en considérant les cas très fréquents (>10%), fréquents (1-10%), peu fréquents (0,1-1%) ou de fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles, car il s'agit de données provenant de notifications spontanées après la mise sur le marché).

Troubles gastro-intestinaux : Très fréquents : douleurs abdominales, stéatorrhée, impériosité fécale, saignements vaginaux huileux, diarrhée, flatulences, flatulences avec écoulement fécal, selles huileuses et selles molles. Fréquents : douleurs rectales, incontinence fécale, augmentation de la fréquence des selles et troubles dentaires et gingivaux. Fréquence indéterminée : diverticulite, saignements rectaux légers et pancréatite.

- Neurologiques/psychologiques : Très fréquent : [MAUX DE TÊTE]. Fréquent : [ANXIÉTÉ].

- Appareil génito-urinaire : Fréquent : [INFECTION GÉNITUO-URINAIRE], [TROUBLES DU CYCLE MENSTRUEL]. Fréquence inconnue : [NÉPHROPATHIE] due à l’oxalate.

- Respiratoires : Très fréquentes : [GRIPPE], infections des voies respiratoires supérieures. Fréquentes : [INFECTION RESPIRATOIRE], infections des voies respiratoires inférieures.

- Général : Fréquent : [ASTHENIA].

- Allergiques/dermatologiques : Fréquence inconnue : [RÉACTIONS D'HYPERSENSIBILITÉ], [PRURITUS], [ÉRUPTIONS EXANTHÉMATEUSES], [URTICAIRE], [ANGIO-ŒDÈME], [BRONCHOSPASME], [ANAPHYLAXIE], éruptions bulleuses.

- Hépatobiliaire : Fréquence inconnue : [HÉPATITE] qui peut être grave, [CHOLÉTHIASIS], [PANCRÉATITE], [AUGMENTATION DES TRANSAMINASES], [AUGMENTATION DE LA PHOSPHATASE ALCALINE].

- Métabolique : Très fréquent : [HYPOGLYCÉMIE] (survenue avec une fréquence > 2 % et une incidence
> ou = 1 % par rapport au placebo chez les patients obèses atteints de diabète de type 2).

- Hématologique : Fréquence inconnue : [HYPOPROTHROMBINÉMIE] et INR augmenté.

Surdose

Symptômes : Après l’administration d’une dose unique de 800 mg ou de doses répétées allant jusqu’à 400 mg toutes les 8 heures, aucun effet indésirable significatif n’a été observé. D’après les études menées chez l’homme et l’animal, tout effet systémique attribuable à l’inhibition des lipases par l’orlistat devrait être rapidement réversible.
Traitement : En cas de surdosage important d’orlistat, une surveillance du patient pendant 24 heures est recommandée. Le traitement sera symptomatique.