AZIONE E MECCANISMO

- Il paracetamolo è un derivato del para-amminofenolo, dotato di attività analgesica e antipiretica.

* Effetto analgesico. Il suo meccanismo d'azione non è completamente compreso, ma sembra essere principalmente mediato dall'inibizione centrale della cicloossigenasi, in particolare della COX-2, che riduce la sintesi delle prostaglandine. Ha anche un certo effetto periferico bloccando la generazione dell'impulso nervoso doloroso. Un possibile effetto periferico è anche proposto attraverso l'inibizione della sintesi delle prostaglandine, l'attivazione del recettore dei cannabinoidi CB1, la modulazione delle vie di segnalazione serotoninergiche o oppioidi, l'inibizione della sintesi dell'ossido nitrico o l'iperalgesia indotta dalla sostanza P.

* Effetto antipiretico. Agisce sul centro termoregolatore ipotalamico, inibendo la sintesi delle prostaglandine e gli effetti dei pirogeni endogeni, con conseguente vasodilatazione periferica, aumento del flusso sanguigno cutaneo e aumento della sudorazione, che contribuiscono alla perdita di calore.

Alla stessa dose, si ritiene che abbia una potenza analgesica e antipiretica simile all'acido acetilsalicilico (ASA). Gli effetti sono massimi dopo 1-3 ore e durano per 3-4 ore.

A differenza dell'aspirina e di altri FANS, non mostra un'attività antinfiammatoria apprezzabile, fatta eccezione per alcune patologie non reumatiche, sebbene non significativa. Un vantaggio rispetto ai FANS è che non solo non inibisce la sintesi delle prostaglandine nello stomaco, ma sembra addirittura aumentarla, evitando così effetti collaterali gastrointestinali. Allo stesso modo, non ha effetti antiaggreganti piastrinici.

AVVERTENZE SPECIALI

- Sebbene non riduca significativamente l'infiammazione, sono stati ottenuti effetti molto positivi nei processi artritici del ginocchio, probabilmente grazie al suo effetto analgesico.

- Monitoraggio:

* Funzionalità renale ed emocromo nei pazienti trattati per periodi di tempo prolungati.

* Funzionalità epatica basale e periodica nei pazienti ad alto rischio di epatotossicità.

CONSIGLI PER IL PAZIENTE

- Può essere assunto con o senza cibo. L'assunzione a stomaco vuoto accelera gli effetti analgesici, ma non la loro intensità.

Non superare la dose raccomandata e non utilizzare per più di 10 giorni senza il parere del medico. Interrompere il trattamento non appena i sintomi scompaiono.

- Consultare il medico e/o il farmacista se il dolore persiste dopo 5-10 giorni di trattamento (3-5 giorni nei bambini; 2 giorni in caso di mal di gola), se la febbre dura più di 3 giorni o se i sintomi peggiorano o ne compaiono di nuovi.

- I pazienti che consumano regolarmente quantità significative di alcol (3 o più drink al giorno) dovrebbero limitare le dosi di paracetamolo per evitare danni al fegato.

- In caso di sovradosaggio, consultare un medico e/o un farmacista, anche se non si manifestano sintomi.

CONTROINDICAZIONI

- [ALLERGIA AL PARACETAMOLO] o a qualsiasi altro componente del medicinale.

- Malattia epatica grave e attiva.

ETÀ AVANZATA

È stata osservata una riduzione dell'eliminazione nei pazienti anziani. Alcuni produttori raccomandano di ridurre la dose del 25% rispetto ai giovani adulti, ma altri non ritengono questa precauzione necessaria.

GRAVIDANZA

Sicurezza animale : Non sono stati osservati effetti teratogeni negli studi sugli animali.

Sicurezza negli esseri umani : dati estesi su donne in gravidanza indicano l'assenza di tossicità fetale/neonatale o malformazioni congenite. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico dei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati inconcludenti.

Il paracetamolo attraversa la barriera placentare. Sono stati condotti diversi studi di coorte sulla sicurezza del paracetamolo orale nelle donne in gravidanza. Questi studi non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite, difetti cardiaci o aborto spontaneo. Tuttavia, alcune evidenze suggeriscono che il suo uso durante gli ultimi due trimestri possa essere associato a un aumento del rischio di respiro sibilante nel primo anno di vita del bambino.

Sono stati segnalati casi isolati di gravi reazioni avverse nei bambini di madri che hanno assunto paracetamolo durante la gravidanza, tra cui grave anemia, epatotossicità e nefrotossicità (queste ultime due fatali). Tuttavia, questi sintomi sembrano essere dovuti a sovradosaggio materno.

Il paracetamolo orale, alle dosi raccomandate e utilizzato al bisogno, è considerato un analgesico/antipiretico sicuro durante la gravidanza. È stato utilizzato subito prima del parto in donne con febbre secondaria a corioamnionite, con un significativo miglioramento delle condizioni fetali e neonatali osservato dopo la normalizzazione della temperatura materna. Tuttavia, il suo uso ad alte dosi o per periodi prolungati può essere associato a epatotossicità fetale.

Al contrario, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia nelle donne in gravidanza, si raccomanda di evitarne l'uso per via parenterale, a meno che i benefici attesi non superino i possibili rischi.

Effetti sulla fertilità : negli studi sugli animali, il paracetamolo ha provocato atrofia testicolare e riduzione della spermatogenesi a dosi elevate. Non è noto se questi dati possano essere estrapolati agli esseri umani.

FARMACOCINETICA

- Assorbimento: la concentrazione terapeutica è di circa 10 mcg/ml.

INDICAZIONI

- Trattamento sintomatico del dolore da lieve a moderato, come [MAL DI TESTA], [MAL DI DENTI], [DISMENORREA], [DOLORE MUSCOLOSCHELETRICO] come [CONTRATURA MUSCOLARE], [TORTICOLTURA], [LOMBALGIA], [OSTEOARTRITE] o [ARTRITE REUMATOIDE], [NEVRALGIA] come [SCIATICA], mal di gola, [DOLORE POSTOPERATORIO] o dolore postpartum.

- Trattamento sintomatico della [FEBBRE].

INTERAZIONI

In generale, non si prevede che le interazioni con il paracetamolo siano gravi, dato il suo uso occasionale. Interazioni clinicamente significative sono attese solo nei pazienti trattati con dosi elevate, soprattutto se sono presenti altri fattori di rischio per epatotossicità, o nei trattamenti a lungo termine.

- FANS. Il paracetamolo è comunemente usato in combinazione con altri analgesici, come l'ibuprofene, per trattare la febbre nei bambini. Tuttavia, è opportuno notare che la sua somministrazione con FANS o salicilati ad alte dosi e per periodi prolungati potrebbe aumentare il rischio di danno renale. Pertanto, si raccomanda di non superare le dosi raccomandate e di limitare il trattamento combinato al minimo necessario.

- Anticoagulanti orali. A differenza dei FANS e dell'acido acetilsalicilico, il paracetamolo non ha attività antiaggregante piastrinica né influenza di per sé la coagulazione del sangue, motivo per cui viene utilizzato come farmaco analgesico di scelta nei pazienti trattati con anticoagulanti orali.

Tuttavia, in caso di trattamento prolungato e a dosi elevate, ma senza raggiungere livelli tossici, potrebbe verificarsi un lieve effetto epatotossico, caratterizzato da una diminuzione della produzione di fattori di coagulazione epatici, che potrebbe aumentare l'INR di questi pazienti, con rischio di emorragia.

Pertanto, si raccomanda il monitoraggio di questo parametro in questi pazienti trattati con dosi elevate. Il rischio appare trascurabile nel caso di trattamenti una tantum o di trattamenti prolungati con dosi < 2 g/24 h.

- Busulfano. Rischio di tossicità da busulfano, poiché il paracetamolo riduce i livelli di glutatione, una sostanza con cui il busulfano viene coniugato durante la sua eliminazione. Si raccomanda di evitare la somministrazione di paracetamolo, o di limitare l'esposizione se ciò non è possibile, per 72 ore prima e durante il trattamento con busulfano.

- Cloramfenicolo. Il paracetamolo può favorire l'accumulo di cloramfenicolo riducendone il metabolismo epatico, con rischio di tossicità ematologica. Si consiglia il monitoraggio del paziente.

- Farmaci che ritardano lo svuotamento gastrico, come gli anticolinergici o l'exenatide. Questo ritardo potrebbe rallentare l'assorbimento del paracetamolo e l'insorgenza del suo effetto, piuttosto che la sua intensità.

- Farmaci epatotossici. Il paracetamolo ad alte dosi ha un effetto epatotossico. Si raccomanda di evitarne la somministrazione concomitante con altri farmaci epatotossici, nonché con l'alcol.

- Induttori enzimatici (contraccettivi orali estrogenici, barbiturici, carbamazepina, fenitoina, rifampicina). Il paracetamolo è parzialmente metabolizzato dal citocromo P450, pertanto i suoi livelli plasmatici e gli effetti terapeutici potrebbero essere ridotti se somministrato con un potente induttore del sistema microsomiale epatico. Inoltre, in caso di sovradosaggio di paracetamolo, l'induttore potrebbe aumentare la tossicità epatica a causa dell'aumentata produzione di metaboliti tossici generati da questo sistema enzimatico.

- Inibitori enzimatici (imatinib, isoniazide, propranololo). Sono stati segnalati aumenti dei livelli plasmatici di paracetamolo con farmaci che ne inibiscono il metabolismo.

- Inibitori della trascrittasi inversa (didanosina, zidovudina). Il paracetamolo può potenziare la tossicità ematologica della zidovudina. Al contrario, sia la didanosina che la zidovudina possono aumentare il rischio di epatotossicità da paracetamolo.

- Lamotrigina. Il paracetamolo può aumentare il metabolismo della lamotrigina, riducendone gli effetti terapeutici.

- Resine a scambio ionico (colestiramina, colestipolo). Possibile riduzione dell'assorbimento del paracetamolo. Somministrazione a distanza di un'ora l'una dall'altra.

Gli studi non hanno mostrato interazioni farmacocinetiche significative con adefovir, amantadina, antistaminici H2 o inibitori della pompa protonica, argatroban, clorochina, eritromicina, litio, metotrexato, oseltamivir, sucralfato, telmisartan o zolmitriptan. Non sono state osservate interazioni di alcun tipo con bloccanti alfa-1 adrenergici (doxazosina, terazosina), furosemide, letrozolo o zanamivir.

Il paracetamolo riduce leggermente l'escrezione urinaria del diazepam, sebbene i livelli plasmatici rimangano invariati.

Il paracetamolo non influisce sull'immunogenicità dei vaccini antinfluenzali e potrebbe ridurre i sintomi delle reazioni avverse agli stessi.

ALLATTAMENTO

Sicurezza animale: nessun dato disponibile.

Sicurezza nell'uomo: il paracetamolo viene escreto in piccole quantità nel latte materno, raggiungendo concentrazioni di 10-15 mcg/ml (simili alle concentrazioni plasmatiche) entro 1-2 ore dalla somministrazione orale di una dose di 650 mg. L'esposizione del neonato è stimata all'1-2% della dose materna. Il paracetamolo e i suoi metaboliti non sono stati rilevati nelle urine del neonato e non sono state segnalate reazioni avverse nel neonato, ad eccezione di un caso di rash maculopapulare, risoltosi senza sequele dopo l'interruzione del trattamento da parte della madre.

BAMBINI

Il paracetamolo è un farmaco analgesico-antipiretico comunemente usato nei bambini, compresi i più piccoli. Tuttavia, come precauzione generale, il suo uso nei bambini di età inferiore ai 3 anni deve essere effettuato sotto stretto controllo medico e limitato al minimo possibile.

A causa del rischio di avvelenamento grave, potenzialmente fatale, si raccomanda un attento monitoraggio del dosaggio nei bambini, evitando dosi superiori a quelle raccomandate. Pertanto, si deve utilizzare la presentazione appropriata per consentire un dosaggio preciso del bambino in base al suo peso.

Per maggiori informazioni sul loro utilizzo nei bambini, si consiglia di consultare il dosaggio delle diverse presentazioni.

LINEE GUIDA PER UNA CORRETTA AMMINISTRAZIONE

Il paracetamolo può essere assunto con o senza cibo. Tuttavia, l'assunzione orale a stomaco vuoto ne accelera gli effetti, ma non la sua intensità.

Se si desidera un effetto più rapido, si consiglia di assumerlo lontano dai pasti.

POSOLOGIA

- Adulti, orale: 500-1000 mg/6-8 h. Dose massima 4 g/24 h.
Una volta scomparsi i sintomi, il trattamento verrà interrotto.
Se il dolore persiste (di solito 5-10 giorni; 2 giorni per il mal di gola) o la febbre (di solito 3 giorni), il peggioramento o la comparsa di altri sintomi, è opportuno consultare il medico.

DOSAGGIO NELL'INSUFFICIENZA EPATICA

Usare solo sotto controllo medico, valutando la funzionalità epatica all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento.

Si raccomanda di evitare dosi superiori a 2 g/24 h (orale) o 3 g (ev), con un intervallo minimo di almeno 8 h.

DOSAGGIO NELL'INSUFFICIENZA RENALE

"SOMMINISTRAZIONE ORALE"

- CLcr 50-90 ml/min: non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

- CLcr 10-50 ml/min: 500 mg/6 ore.

- CLcr < 10 ml/min: 500 mg/8 ore.

PRECAUZIONI

- [INSUFFICIENZA RENALE]. I pazienti trattati con dosi elevate per lunghi periodi di tempo possono manifestare reazioni renali avverse; pertanto, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale (CLcr < 10 ml/min) devono distanziare le dosi di almeno 8 ore. Non sono previsti particolari problemi con l'uso occasionale.

- [EPATOSSICITÀ]. Durante il metabolismo epatico del paracetamolo, vengono generati composti epatotossici come l'N-acetilbenzochinone immina. Questo composto viene prodotto in piccole quantità attraverso il metabolismo del citocromo P450, una via metabolica secondaria per il paracetamolo. Tuttavia, a dosi elevate di paracetamolo, può verificarsi la saturazione delle vie metaboliche principali (glucuronidazione e coniugazione con solfato), aumentando il ruolo di questo citocromo e la conseguente produzione di benzochinone. Questa sostanza viene rapidamente detossificata con una ridotta spesa di glutatione, trasformandosi in cisteina e acido mercapturico, che vengono eliminati con le urine. Se la produzione di benzochinone è eccessiva, si verifica una deplezione del glutatione nell'epatocita, con conseguente danno cellulare che potrebbe causare una tossicità potenzialmente letale. Questa epatotossicità è una reazione avversa ritardata; i sintomi compaiono solitamente 2 giorni dopo il sovradosaggio e raggiungono il picco a 4-6 giorni.

In generale, l'automedicazione dovrebbe essere limitata e il paracetamolo non dovrebbe essere utilizzato per più di 10 giorni senza consiglio medico e solo finché persistono i sintomi che ne hanno determinato l'uso. Allo stesso modo, non è consigliabile superare le dosi giornaliere raccomandate di 4 g negli adulti o 60 mg/kg nei bambini.

A causa dei suoi effetti epatotossici, e considerando le sue indicazioni e l'alternativa di altri analgesici e antipiretici, si raccomanda generalmente di evitarne l'uso nei pazienti con malattie epatiche, tra cui [INSUFFICIENZA EPATICA], [EPATITE] o [CIRROSI EPATICA], nonché nei pazienti con altri rischi di danno epatico, come [ALCOLISMO CRONICO], [IPOVOLEMIA], [DISIDRATAZIONE] o [MALNUTRIZIONE] con bassi livelli di glutatione, o trattati con altri farmaci epatotossici.

Nei pazienti per i quali ciò non sia possibile, se ne suggerisce l'uso sotto controllo medico, dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. Si raccomanda di valutare la funzionalità epatica in questi pazienti all'inizio del trattamento e periodicamente per tutta la sua durata. Analogamente, le dosi massime utilizzate non devono superare i 2 g/24 h (per via orale) o i 3 g/24 h (per via endovenosa).

- Allergia ai salicilati: i pazienti allergici all'acido acetilsalicilico solitamente non manifestano reazioni di ipersensibilità crociata con il paracetamolo. Tuttavia, sono stati segnalati casi di lieve broncospasmo in pazienti allergici all'acido acetilsalicilico trattati con paracetamolo.

- [DISCRASIE DEL SANGUE]. Il paracetamolo è stato associato a disturbi ematologici quali [LEUCOPENIA], agranulocitosi o [NEUTROPENIA]. In caso di trattamento prolungato, potrebbero essere necessari esami del sangue periodici.

- Determinazione della funzionalità pancreatica. Il paracetamolo può interferire con il test della bentiromide perché viene metabolizzato ad arilamina, determinando un falso aumento dell'acido para-aminobenzoico. Si raccomanda di interrompere il trattamento con paracetamolo almeno tre giorni prima del test.

Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di paracetamolo e flucloxacillina a causa dell'aumentato rischio di acidosi metabolica ad elevato gap anionico (HAGMA), in particolare nei pazienti con grave compromissione renale, sepsi, malnutrizione e altre cause di deficit della deglutizione (ad es. alcolismo cronico), nonché in coloro che assumono le dosi massime giornaliere di paracetamolo. Si raccomanda un attento monitoraggio, inclusa la misurazione della 5-oxoprolina urinaria.

REAZIONI AVVERSE

Il paracetamolo è generalmente ben tollerato e le reazioni avverse sono rare.

Le reazioni avverse sono descritte in base a ciascun intervallo di frequenza, essendo considerate molto comuni (>10%), comuni (1-10%), non comuni (0,1-1%), rare (0,01-0,1%), molto rare (<0,01%) o di frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

OVERDOSE

Sintomi: il paracetamolo può causare avvelenamenti molto gravi e potenzialmente fatali. La tossicità può iniziare a manifestarsi a partire da singole dosi di 6 g negli adulti o 100 mg/kg nei bambini. Dosi superiori a 20-25 g sono potenzialmente fatali. Dosi croniche superiori a 4 g/24 h possono portare a epatotossicità transitoria. Tuttavia, i pazienti trattati con altri farmaci epatotossici, induttori enzimatici o affetti da alcolismo cronico possono essere più suscettibili ai suoi effetti tossici, richiedendo dosi inferiori per produrre tossicità.

L'epatotossicità può verificarsi a livelli di Cp di paracetamolo superiori a 120 mcg/ml a 4 ore e 30 mcg/ml a 12 ore. Livelli di 300 mcg/ml a 4 ore di sovradosaggio sono stati associati a epatotossicità nel 90% dei pazienti.

Il sovradosaggio da paracetamolo segue quattro fasi cliniche caratteristiche:

- Fase I: compare poche ore dopo il sovradosaggio e dura fino alle prime 24 ore. Si manifesta con malessere generale, nausea e vomito, dolore addominale, pallore, sudorazione eccessiva e anoressia. La funzionalità epatica e i parametri epatici sono normali.

- Fase II: si verifica 24-36 ore dopo il sovradosaggio. Iniziano a comparire sintomi di danno epatico, come dolore addominale nell'ipocondrio destro e aumento dei livelli di transaminasi e bilirubina e del tempo di protrombina.

- Fase III: si verifica 72-96 ore dopo il sovradosaggio e coincide con il picco di epatotossicità. I ​​livelli di transaminasi possono salire a 10.000 U/L o più, insieme ad aumenti di bilirubina, glucosio, lattato e fosfato, nonché a un tempo di protrombina elevato. Il paziente può presentare encefalopatia e coma. Occasionalmente sono stati segnalati anche necrosi tubulare renale e coinvolgimento miocardico. Il decesso può derivare da insufficienza epatica fulminante con necrosi epatica.

- Fase IV: si verifica 7-8 giorni dopo il sovradosaggio. Recupero dei pazienti sopravvissuti alla fase precedente.

Il rischio di avvelenamento grave da paracetamolo dipende dalla via di somministrazione e dalle condizioni d'uso. Pertanto, non si prevede un avvelenamento grave in caso di sovradosaggio con supposte (sebbene sia possibile con l'ingestione, che è un evento poco frequente) o con forme iniettabili (a causa del loro utilizzo in ospedale sotto controllo medico, sebbene si siano verificati casi di avvelenamento grave dovuti a confusione riguardo al dosaggio di paracetamolo o al volume della soluzione iniettabile). Tuttavia, non può essere completamente escluso.

Trattamento: In caso di sovradosaggio orale, preferibilmente entro 4 ore dall'ingestione, si procederà all'aspirazione gastrica e alla lavanda gastrica, insieme alla somministrazione di carbone attivo, riducendo l'assorbimento del paracetamolo.

L'N-acetilcisteina è l'antidoto specifico per il sovradosaggio di paracetamolo. L'N-acetilcisteina può essere somministrata per via orale negli adulti e per via parenterale negli adulti e nei bambini.

- Via endovenosa: la dose da somministrare è di 300 mg/kg, in un intervallo di 20 e 15 minuti, secondo il seguente schema:

* Adulti: inizialmente 150 mg/kg (equivalenti a 0,75 ml/kg di soluzione acquosa al 20%, con pH 6,5) mediante iniezione endovenosa lenta o diluiti in 200 ml di soluzione di glucosio al 5%, in 15 minuti.

Successivamente, 50 mg/kg (0,25 ml/kg di soluzione acquosa al 20%, con pH 6,5) diluiti in 500 ml di siero di glucosio al 5% come infusione endovenosa per 4 ore.

Infine, 100 mg/kg (0,50 ml/kg di soluzione acquosa al 20%, con pH 6,5) diluiti in 1.000 ml di siero di glucosio al 5% come infusione endovenosa per 16 ore.

* Bambini: verrà somministrato lo stesso regime, sebbene il volume delle soluzioni per infusione verrà adattato all'età e al peso del bambino per evitare la congestione vascolare polmonare.

L'efficacia del trattamento parenterale con N-acetilcisteina è massima se somministrata entro 8 ore dal sovradosaggio, per poi diminuire gradualmente fino a diventare inefficace dopo 15 ore.

La somministrazione di N-acetilcisteina può essere interrotta quando i livelli plasmatici di paracetamolo sono inferiori a 200 mcg/ml.

- Somministrazione orale (solo adulti): inizialmente 140 mg/kg, seguiti da 17 dosi da 70 mg/kg ogni 4 ore. La dose deve essere diluita in acqua, cola, succo d'arancia o d'uva fino a una concentrazione finale del 5%, poiché ha un sapore sgradevole e può causare irritazione o sclerosi. Se la dose viene vomitata entro 1 ora, deve essere ripetuta.

Se necessario, verrà somministrato diluito in acqua attraverso un sondino duodenale.

Se il paziente manifesta sintomi di epatotossicità, la funzionalità epatica deve essere monitorata ogni 24 ore.