ACTIE EN MECHANISME

Paracetamol is een niet-opioïde pijnstiller en koortsverlagend middel, gecombineerd met vitamine C. Het blokkeert pijnprikkels perifeer door de reversibele remming van cyclooxygenase, een enzym dat betrokken is bij de prostaglandinesynthese. Het koortsverlagende effect is te danken aan de remming van prostaglandinen in het thermoregulerend centrum in de hypothalamus. Het heeft zwakke ontstekingsremmende eigenschappen aangetoond bij sommige niet-reumatische aandoeningen. In andere gevallen wordt geen ontstekingsremmende werking verwacht. Bij dezelfde dosis is de pijnstillende en koortsverlagende werking van paracetamol vergelijkbaar met die van acetylsalicylzuur (aspirine).

SPECIALE WAARSCHUWINGEN

- Tijdens langdurige behandeling wordt periodieke controle van de leverfunctie en het complete bloedbeeld aanbevolen. - Hoewel het de ontsteking niet significant vermindert, zijn er zeer positieve effecten waargenomen bij artritis in de knie, waarschijnlijk vanwege de pijnstillende werking. - Voedsel vertraagt ​​de opname van paracetamol.

PATIËNTENADVIES

- Hoge doses paracetamol of langdurig gebruik zonder medisch toezicht kunnen leverschade veroorzaken, vooral bij patiënten die regelmatig alcohol drinken. - Gebruik dit geneesmiddel niet langer dan 10 dagen achter elkaar zonder medisch toezicht. Langdurig gebruik of hoge doses dienen onder toezicht van een arts te geschieden. - Overschrijd de aanbevolen dagelijkse dosis niet (maximaal 4 g/dag; 2 g/dag voor alcoholisten). - Gebruik paracetamol niet in combinatie met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) zonder medisch advies. - Fenacetine (een metaboliet van paracetamol) kan de urine donkerder maken.

CONTRA-INDICATIES

- [PARACETAMOLALLERGIE].

- [HEPATOPATHIE] (met of zonder leverfalen), virale [HEPATITIS]: verhoogt het risico op hepatotoxiciteit.

ZWANGERSCHAP

- Paracetamol: het gebruik van kortdurende therapeutische orale doses wordt over het algemeen geaccepteerd in alle stadia van de zwangerschap.

- Ascorbinezuur: aanvaardbaar gebruik bij lage doseringen (voorzichtigheid geboden bij hoge doseringen).

FARMACOKINETIEK

* Orale toediening:

- Absorptie: snelle en volledige absorptie na orale toediening, met een biologische beschikbaarheid van 75-85%. Na een dosis van 1000 mg wordt na 0,5-2 uur een Cmax van 7,7-17,6 mcg/ml bereikt. Het vertoont een significant verzadigbaar first-pass-effect vanaf doses van 2 g.

Effect van voedsel: Voedsel kan de absorptiesnelheid van paracetamol verlagen, hoewel het de geabsorbeerde hoeveelheid niet wezenlijk verandert.

- Distributie: Na systemische absorptie wordt het wijdverspreid over de meeste weefsels en bereikt het concentraties die vergelijkbaar zijn met die in plasma. Het distributievolume (Vd) is ongeveer 1 L/kg. Het hoopt zich met name op in de lever en het niermerg. De distributie is matig snel, met een plasmahalfwaardetijd (t1/2) van 1-3 uur, die bij adolescenten zelfs nog sneller kan zijn. Het vertoont een lage plasma-eiwitbinding, ongeveer 10%, die kan oplopen tot 20-40% bij patiënten met een acute overdosis. Het kan de placenta en de bloed-hersenbarrière passeren, waarbij na intraveneuze infusie concentraties van 1,5 mcg/ml in het hersenvocht (CSF) werden gedetecteerd.

- Metabolisme: ondergaat een intensief metabolisme in de lever (90-95%) door middel van conjugatiereacties, voornamelijk met glucuronzuur en sulfaat.

De metabolische routes raken verzadigd bij hoge doses, met name de sulfatering, wat leidt tot metabolisme via alternatieve routes waarbij cytochroom P450 (CYP2E1) betrokken is. Deze routes genereren hepatotoxische metabolieten zoals N-acetyl-P-benzochinonimine (NAPBI), dat glutathion verbruikt tijdens de eliminatie. NAPBI wordt vervolgens gemetaboliseerd tot cysteïne en mercaptuurzuur.

Enzyminducerend/remmend vermogen: lijkt geen significante effecten te hebben.

- Eliminatie: metabolisme en daaropvolgende eliminatie in de urine, voornamelijk als glucuronideconjugaten (60-70%), en in mindere mate als sulfaatconjugaten (20-30%) en cysteïneconjugaten (3%). Kleine hoeveelheden worden onveranderd in de urine aangetroffen (<3%). De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ​​1,5-3 uur. Een kleine hoeveelheid wordt uitgescheiden in de gal (2,6%).

Farmacokinetiek in bijzondere situaties:

- Kinderen: pasgeborenen kunnen een iets langere halfwaardetijd hebben (4-11 uur), terwijl deze bij oudere kinderen vergelijkbaar is met die bij volwassenen (ongeveer 1,5-4,2 uur).

- Ouderen: kunnen een iets langere t1/2 vertonen.

- Nierinsufficiëntie: de eliminatie kan verminderd zijn bij patiënten met nierfalen in het eindstadium (ClCr < 10 ml/min).

Het wordt gedeeltelijk verwijderd door hemodialyse, hemoperfusie en peritoneale dialyse.

- Leverfalen: kan een iets langere halfwaardetijd laten zien, hoewel het conjugatievermogen niet wordt gewijzigd.

INDICATIES

- [PIJN] van lichte of matige intensiteit.- [KOORTS]. Alternatief voor acetylsalicylzuur bij maagzweren, behandeling met orale anticoagulantia en bij salicylaatallergie.

INTERACTIES

Paracetamol wordt in de lever gemetaboliseerd, waarbij hepatotoxische metabolieten ontstaan. Hierdoor kan het een wisselwerking aangaan met geneesmiddelen die dezelfde metabolische routes volgen. Klinische gegevens over interacties op dit niveau zijn beschikbaar voor de volgende geneesmiddelen:

- Orale anticoagulantia (acenocoumarol, warfarine): mogelijke versterking van het anticoagulerende effect, met kennelijk weinig klinische relevantie; ze worden beschouwd als een therapeutisch alternatief voor salicylaten wanneer reeds anticoagulantia worden gebruikt. De dosis en behandelingsduur dienen echter zo laag mogelijk te zijn, met periodieke INR-controle.

- Ethylalcohol: versterking van de paracetamoltoxiciteit, mogelijk als gevolg van de inductie van de leverproductie van hepatotoxische producten afkomstig van paracetamol.

- Anticonvulsiva (fenytoïne, fenobarbital, methylfenobarbital, primidon): verminderde biologische beschikbaarheid van paracetamol en versterking van de hepatotoxiciteit bij overdosering, als gevolg van inductie van het levermetabolisme.

- Busulfan: Omdat paracetamol de beschikbare glutathion kan verlagen, kan de klaring van busulfan verminderd worden en de concentratie ervan in het lichaam verhoogd worden. Het wordt aanbevolen om het gebruik van paracetamol te minimaliseren of te vermijden vóór (< 72 uur) of tijdens de behandeling met busulfan.

- Oestrogenen: verlaagde plasmaspiegels van paracetamol, met mogelijke remming van het effect ervan, als gevolg van mogelijke inductie van het metabolisme.

- Exenatide: De absorptie van paracetamol kan worden verminderd door exenatide, omdat dit de maaglediging vertraagt. Deze interactie kan worden vermeden als het analgeticum 1 uur vóór exenatide wordt ingenomen.

- Isoniazide: verminderde klaring van paracetamol, met mogelijke versterking van de werking en/of toxiciteit, als gevolg van remming van het levermetabolisme.

- Lamotrigine: afname van het oppervlak onder de curve (20%) en de halfwaardetijd (15%) van lamotrigine, met mogelijke remming van het effect, als gevolg van mogelijke inductie van het hepatische metabolisme.

- Propranolol: verhoogde plasmaspiegels van paracetamol, mogelijk als gevolg van remming van het metabolisme ervan in de lever.

- Rifampicine: verhoogde klaring van paracetamol als gevolg van mogelijke inductie van het hepatische metabolisme.

Daarnaast zijn er klinische gegevens over interacties met andere mechanismen:

- Anticholinergica (glycopyrronium, propantheline): verminderde absorptie van paracetamol, met mogelijke remming van het effect ervan, als gevolg van een vertraagde maaglediging.

- Ionwisselingsharsen (cholestyramine): verminderde absorptie van paracetamol, met mogelijke remming van het effect, als gevolg van de binding van paracetamol in de darmen.

- Geneesmiddelen die de kans op nierstenen vergroten (acetazolamide, calciumzouten, saquinavir, topiramate, triamterene). Gelijktijdige toediening kan leiden tot een hogere incidentie van nierstenen. Deze combinatie dient te worden vermeden.

LACTATIE

Paracetamol wordt in lage concentraties uitgescheiden in de moedermelk. Er zijn geen bijwerkingen gemeld bij pasgeborenen na orale toediening aan de moeder, met uitzondering van één geïsoleerd geval van een baby met een reversibele maculopapulaire uitslag op de bovenromp en het gezicht.

De veiligheid en werkzaamheid van hooggedoseerde vitamine C-supplementen bij moeders die borstvoeding geven, zijn niet onderzocht.

KINDEREN

De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen jonger dan 18 jaar. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik bij kinderen.

RICHTLIJNEN VOOR EEN JUISTE TOEDIENING

Laat het tabletje op de tong oplossen.

POSOLOGIE

- Volwassenen: 1 tablet elke 4 uur. Niet meer dan 3 g paracetamol per dag (6 doses per dag) innemen.

Voor volwassen patiënten met een gewicht van minder dan 50 kg, patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis, chronisch alcoholisme of chronische ondervoeding (lage glutathionreserves in de lever) en uitdroging kan ook een doseringsschema worden vastgesteld, waarbij de dosering niet meer dan 2 g/24 uur mag bedragen.

DOSERING BIJ LEVERINSUPFICIËNTIE

Niet meer dan 2 g/24 uur (4 tabletten van 500 mg) gebruiken.

DOSERING BIJ NIERINSUPFICIËNTIE

FG 10-50 ml/min: 500 mg/6 uur

FG < 10 ml: 500 mg/8 uur

VOORZORGSMAATREGELEN

- [CHRONISCH ALCOHOLISME]: Chronisch alcoholgebruik (meer dan 3-4 glazen per dag) kan de levertoxiciteit van paracetamol versterken. Chronische alcoholisten dienen langdurige behandeling of overmatige doses paracetamol te vermijden (niet meer dan 2 g per dag mag worden toegediend). Een verhoogde incidentie van hepatotoxiciteit en gastro-intestinale bloedingen is waargenomen bij patiënten die behandeld werden met vaste doses paracetamol plus acetylsalicylzuur.

[ANEMIE]: Vanwege het mogelijke optreden van bloedafwijkingen zoals trombocytopenie, leukopenie, agranulocytose, hemolytische anemie, enz., wordt voorzichtigheid geboden bij patiënten met anemie en moet langdurige behandeling worden vermeden. Bij deze patiënten bestaat het risico dat cyanose zich niet manifesteert ondanks verhoogde methemoglobinewaarden.

Langdurige behandelingen worden ook vermeden bij patiënten met hart- of longaandoeningen.

- [BLOEDARMOEDE ALS GEVOLG VAN GLUCOSE-6-FOSFAATDEHYDROGENASE-DEFICIËNTIE]: gevallen van hemolyse zijn waargenomen.

- Bij ernstige nierfunctiestoornis met een creatinineklaring van minder dan 10 ml/min moet het interval tussen de doses ten minste 8 uur bedragen. Bij patiënten met een ernstige of matige nierfunctiestoornis kan accumulatie van geconjugeerde paracetamolderivaten optreden. Langdurige behandeling met hoge doses verhoogt het risico op niertoxiciteit.

- [SALICYLAATALLERGIE]: Paracetamol is als pijnstiller en koortsverlagend middel een zeer geschikt alternatief voor patiënten met een salicylaatallergie. Er zijn echter bronchospastische reacties waargenomen bij sommige astmapatiënten die overgevoelig zijn voor acetylsalicylzuur of andere NSAID's. Hoewel de incidentie van kruisreactiviteit laag is (minder dan 5%), wordt klinische monitoring aanbevolen bij patiënten met een salicylaatallergie die met paracetamol worden behandeld.

- [NIERSTENEN] en een voorgeschiedenis van nierstenen. Ascorbinezuur kan de urine verzuren en ervoor zorgen dat uraatkristallen neerslaan, wat de vorming van nierstenen kan veroorzaken. Bij patiënten met deze aandoening is uiterste voorzichtigheid geboden.

VOORZORGSMAATREGELEN MET BETREKKING TOT HULPMIDDELEN

Dit geneesmiddel bevat aspartaam ​​als hulpstof. Aspartaam ​​bevat fenylalanine, wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie (PKU), een zeldzame genetische aandoening waarbij fenylalanine zich ophoopt omdat het lichaam het niet goed kan afvoeren. 10 mg aspartaam ​​komt overeen met 5,61 mg fenylalanine.

BIJWERKINGEN

"Bijwerkingen gerelateerd aan paracetamol"

- Bloedafwijkingen: uitzonderlijk, bloedafwijkingen zoals [trombocytopenie], [leukopenie], [pancytopenie], [neutropenie], [agranulocytose] en [hemolytische anemie] (bij patiënten met G6PD-deficiëntie).

- Dermatologisch: [HUIDUITSLAG], [URTICARIA], [ALLERGISCHE CONTACTDERMATITIS], [KOORTS].

- Endocrien/metabolisch: uitzonderlijk, [HYPOGLYCEMIE], vooral bij kinderen.

- Lever en galwegen: zelden, [GEELZUCHT], [VERHOOGDE TRANSAMINASEN], [HEPATOTOXICITEIT] (geassocieerd met gevallen van overdosering, hetzij door inname van 1 toxische dosis of meerdere doses van te hoge doseringen).

- Genito-urinaire: kan [NEFROPATHIE] veroorzaken, wat op zijn beurt kan leiden tot nierfalen, steriele [PYURIE] (troebele urine), nadelige effecten op de nieren (bij hoge doses).

- Cardiovasculair: zelden, [HYPOTENSIE].

"RAMMEN VERWANT AAN ASCORBINEZUUR"

Het veroorzaakt doorgaans geen bijwerkingen, behalve bij bijzonder gevoelige personen.

- Spijsvertering. Het meest voorkomende symptoom is diarree, hoewel dit meestal optreedt bij hoge doses, boven 1 g voor volwassenen en 500 mg voor kinderen. Deze diarree kan te wijten zijn aan de osmotische effecten van ascorbinezuur in het darmlumen. Misselijkheid, braken, maagzuur, buikkrampen en winderigheid zijn ook gemeld, maar deze treden meestal op bij doses hoger dan 1 g.

- Urinewegen. De toediening van grote hoeveelheden vitamine C is in verband gebracht met de vorming van nierstenen, hoewel deze alleen zijn waargenomen bij personen met een voorgeschiedenis van nierstenen.

- Hematologisch. Er zijn gevallen van [HEMOLYTISCHE ANEMIE] beschreven bij patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie, vooral bij pasgeborenen.

BIJWERKINGEN IN VERBAND MET HULPSTOFFEN

Dit geneesmiddel bevat sorbitol. Dagelijkse doses van meer dan 10 g sorbitol die oraal worden ingenomen, kunnen een licht laxerend effect hebben en diarree veroorzaken.

OVERDOSIS

Symptomen: Paracetamol kan zeer ernstige en mogelijk fatale vergiftiging veroorzaken. Toxiciteit kan al optreden bij eenmalige doses van 6 g bij volwassenen of 100 mg/kg bij kinderen. Doses boven de 20-25 g zijn potentieel dodelijk. Chronische doses van meer dan 4 g/24 uur kunnen leiden tot tijdelijke levertoxiciteit. Patiënten die behandeld worden met andere levertoxische geneesmiddelen, enzyminductoren of die chronisch alcoholist zijn, zijn echter mogelijk gevoeliger voor de toxische effecten en hebben lagere doses nodig om toxiciteit te veroorzaken.

Levertoxiciteit kan optreden bij paracetamolconcentraties hoger dan 120 mcg/ml na 4 uur en 30 mcg/ml na 12 uur. Concentraties van 300 mcg/ml na 4 uur na een overdosis zijn in 90% van de gevallen in verband gebracht met levertoxiciteit.

Een overdosis paracetamol doorloopt vier karakteristieke klinische stadia:

- Fase I: treedt enkele uren na de overdosis op en duurt tot 24 uur. Deze fase kenmerkt zich door algehele malaise, misselijkheid en braken, buikpijn, bleekheid, overmatig zweten en gebrek aan eetlust. De leverfunctie en leverparameters zijn normaal.

- Fase II: treedt 24-36 uur na de overdosis op. Symptomen van leverschade beginnen zich te manifesteren, zoals buikpijn in de rechterbovenbuik en verhoogde waarden van transaminasen en bilirubine, evenals een verlengde protrombinetijd.

- Fase III: Deze fase treedt 72-96 uur na de overdosis op en valt samen met de piek van de hepatotoxiciteit. De transaminasespiegels kunnen stijgen tot 10.000 U/L of hoger, samen met een toename van bilirubine, glucose, lactaat en fosfaat, evenals een verlengde protrombinetijd. De patiënt kan encefalopathie en coma vertonen. Niertubulaire necrose en myocardbeschadiging zijn ook incidenteel gemeld. Overlijden kan het gevolg zijn van fulminant leverfalen met levernecrose.

- Fase IV: treedt 7-8 dagen na de overdosis op. Herstel van de patiënten die de vorige fase hebben overleefd.

Het risico op ernstige paracetamolvergiftiging hangt af van de toedieningsweg en de gebruiksomstandigheden. Ernstige vergiftiging wordt daarom niet verwacht bij een overdosis met zetpillen (hoewel het mogelijk is bij inslikken, wat zelden voorkomt) of met injecteerbare vormen (vanwege het gebruik ervan in ziekenhuizen onder medisch toezicht, hoewel er gevallen van ernstige vergiftiging zijn voorgekomen door verwarring over de dosis paracetamol of het volume van de injectievloeistof). Het kan echter niet volledig worden uitgesloten.

Behandeling: In geval van orale overdosering, en bij voorkeur binnen 4 uur na inname, zal maagspoeling en aspiratie worden uitgevoerd, samen met toediening van geactiveerde kool, om de absorptie van paracetamol te verminderen.

N-acetylcysteïne is het specifieke tegengif voor een overdosis paracetamol. N-acetylcysteïne kan oraal worden toegediend bij volwassenen en parenteraal bij volwassenen en kinderen.

- Intraveneuze toediening: de toe te dienen dosis bedraagt ​​300 mg/kg, verdeeld over een periode van 20 tot 15 minuten, volgens het volgende schema:

* Volwassenen: aanvankelijk 150 mg/kg (gelijk aan 0,75 ml/kg van een 20% waterige oplossing met pH 6,5) via langzame intraveneuze injectie of verdund in 200 ml van een 5% glucoseoplossing, gedurende 15 minuten.

Vervolgens werd 50 mg/kg (0,25 ml/kg van een 20% waterige oplossing, pH 6,5) verdund in 500 ml van een 5% glucoseoplossing als intraveneuze infusie gedurende 4 uur toegediend.

Ten slotte werd 100 mg/kg (0,50 ml/kg van een 20% waterige oplossing met pH 6,5) verdund in 1000 ml 5% glucoseserum als intraveneuze infusie gedurende 16 uur toegediend.

* Kinderen: hetzelfde behandelingsschema wordt gevolgd, maar het volume van de infusievloeistof wordt aangepast aan de leeftijd en het gewicht van het kind om pulmonale vaatcongestie te voorkomen.

De effectiviteit van parenterale behandeling met N-acetylcysteïne is maximaal wanneer het binnen 8 uur na de overdosis wordt toegediend, waarna de effectiviteit geleidelijk afneemt tot het na 15 uur niet meer werkt.

De toediening van N-acetylcysteïne kan worden gestaakt wanneer de plasmaconcentratie van paracetamol lager is dan 200 mcg/ml.

- Orale toediening (alleen volwassenen): Aanvankelijk 140 mg/kg, gevolgd door 17 doses van 70 mg/kg om de 4 uur. De dosis moet worden verdund met water, cola of sinaasappel- of druivensap tot een eindconcentratie van 5%, omdat het een onaangename smaak heeft en irritatie of sclerotische verharding kan veroorzaken. Als de dosis binnen 1 uur wordt uitgebraakt, moet deze worden herhaald.

Indien nodig wordt het, verdund met water, via een duodenumsonde toegediend.

Als de patiënt symptomen van hepatotoxiciteit vertoont, moet de leverfunctie elke 24 uur worden gecontroleerd.