AZIONE E MECCANISMO

Analgesico e antipiretico non oppioide, in associazione con vitamina C. Il paracetamolo blocca perifericamente gli impulsi del dolore attraverso l'inibizione reversibile della cicloossigenasi, un enzima coinvolto nella sintesi delle prostaglandine. Il suo effetto antipiretico è dovuto all'inibizione delle prostaglandine a livello del centro termoregolatore situato nell'ipotalamo. Ha dimostrato deboli proprietà antinfiammatorie in alcune condizioni non reumatiche. In altre circostanze, non è prevista un'azione antinfiammatoria. Alla stessa dose, la potenza analgesica e antipiretica del paracetamolo è simile a quella dell'acido acetilsalicilico (aspirina).

AVVERTENZE SPECIALI

- Durante il trattamento prolungato, si raccomanda il monitoraggio periodico della funzionalità epatica e l'emocromo completo. - Sebbene non riduca significativamente l'infiammazione, sono stati osservati effetti molto positivi nelle condizioni artritiche del ginocchio, probabilmente dovuti al suo effetto analgesico. - Il cibo ritarda l'assorbimento del paracetamolo.

CONSIGLI PER IL PAZIENTE

- Dosi elevate di paracetamolo o trattamenti prolungati senza supervisione medica possono causare danni al fegato, soprattutto nei pazienti che consumano regolarmente bevande alcoliche. - Non usare questo medicinale per più di 10 giorni consecutivi senza supervisione medica. Il trattamento prolungato o le dosi elevate devono essere assunti sotto la supervisione di un medico. - Non superare la dose giornaliera raccomandata (massimo 4 g/die; 2 g/die per gli alcolisti). - Non usare paracetamolo con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) senza il consiglio del medico. - La fenacetina (un metabolita del paracetamolo) può scurire le urine.

CONTROINDICAZIONI

- [ALLERGIA AL PARACETAMOLO].

- [EPATOPATIA] (con o senza insufficienza epatica), virale [EPATITE]: aumenta il rischio di epatotossicità.

GRAVIDANZA

- Paracetamolo: l'uso di dosi orali terapeutiche a breve termine è generalmente accettato in tutte le fasi della gravidanza.

- Acido ascorbico: uso accettabile a basse dosi (attenzione ad alte dosi).

FARMACOCINETICA

* Via orale:

- Assorbimento: rapido e completo dopo somministrazione orale, con una biodisponibilità del 75-85%. Dopo una dose di 1000 mg, si ottiene una Cmax di 7,7-17,6 mcg/ml dopo 0,5-2 h. Presenta un significativo effetto di primo passaggio saturabile a partire da dosi di 2 g.

Effetto del cibo: il cibo può ridurre la velocità di assorbimento del paracetamolo, sebbene non modifichi sostanzialmente la quantità assorbita.

- Distribuzione: Dopo l'assorbimento sistemico, si distribuisce ampiamente nella maggior parte dei tessuti, raggiungendo concentrazioni simili a quelle plasmatiche. Il suo volume di distribuzione (Vd) è di circa 1 L/kg. Tende ad accumularsi in particolare nel fegato e nella midollare renale. La distribuzione è moderatamente rapida, con un'emivita plasmatica (t1/2) di 1-3 ore, che può essere ancora più rapida negli adolescenti. Presenta un basso legame con le proteine ​​plasmatiche, intorno al 10%, che può raggiungere il 20-40% nei pazienti con sovradosaggio acuto. È in grado di attraversare la placenta e la barriera emato-encefalica, con concentrazioni nel liquido cerebrospinale (CSF) di 1,5 mcg/ml rilevate dopo infusione endovenosa.

- Metabolismo: subisce un intenso metabolismo epatico (90-95%) attraverso reazioni di coniugazione, principalmente con acido glucuronico e solfato.

Le vie metaboliche sono saturabili ad alte dosi, in particolare la solfatazione, che porta al metabolismo attraverso vie alternative che coinvolgono il citocromo P450 (CYP2E1). Queste vie generano metaboliti epatotossici come l'N-acetil-P-benzochinone immina (NAPBI), che consuma il glutatione durante la sua eliminazione. NAPBI viene successivamente metabolizzato a cisteina e acido mercapturico.

Capacità di induzione/inibizione degli enzimi: non sembra avere effetti significativi.

- Eliminazione: metabolismo e successiva eliminazione nelle urine, principalmente come coniugati glucuronidi (60-70%), e in misura minore come coniugati solfati (20-30%) e coniugati cisteinici (3%). Piccole quantità si ritrovano immodificate nelle urine (<3%). La sua emivita di eliminazione è di 1,5-3 ore. Una piccola quantità viene escreta nella bile (2,6%).

Farmacocinetica in situazioni particolari:

- Bambini: i neonati possono avere un t1/2 leggermente più lungo (4-11 h), mentre nei bambini più grandi è simile a quello degli adulti (circa 1,5-4,2 h).

- Anziani: possono presentare un t1/2 leggermente più lungo.

- Insufficienza renale: l'eliminazione può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ClCr < 10 ml/min).

Viene parzialmente rimosso tramite emodialisi, emoperfusione e dialisi peritoneale.

- Insufficienza epatica: può presentare un t1/2 leggermente più lungo, sebbene la capacità di coniugazione non sia modificata.

INDICAZIONI

- [DOLORE] di intensità lieve o moderata.- [FEBBRE]. Alternativa all'acido acetilsalicilico nell'ulcera peptica, nel trattamento con anticoagulanti orali e nell'allergia ai salicilati.

INTERAZIONI

Il paracetamolo viene metabolizzato nel fegato, producendo metaboliti epatotossici e pertanto può interagire con farmaci che utilizzano le stesse vie metaboliche. Sono disponibili dati clinici sulle interazioni a questo livello con i seguenti farmaci:

- Anticoagulanti orali (acenocumarolo, warfarin): possibile potenziamento dell'effetto anticoagulante, con apparente scarsa rilevanza clinica; sono considerati un'alternativa terapeutica ai salicilati quando la terapia anticoagulante è già in corso. Tuttavia, la dose e la durata del trattamento devono essere le più basse possibili, con monitoraggio periodico dell'INR.

- Alcol etilico: potenziamento della tossicità del paracetamolo, per possibile induzione della produzione epatica di prodotti epatotossici derivati ​​dal paracetamolo.

- Anticonvulsivanti (fenitoina, fenobarbital, metilfenobarbital, primidone): riduzione della biodisponibilità del paracetamolo e potenziamento dell'epatotossicità in caso di sovradosaggio, a causa dell'induzione del metabolismo epatico.

- Busulfano: poiché il paracetamolo può ridurre il glutatione disponibile, la clearance del busulfano può essere ridotta e i suoi livelli corporei aumentati. Si raccomanda di ridurre al minimo o evitare la somministrazione di paracetamolo prima (< 72 ore) o durante il trattamento con busulfano.

- Estrogeni: diminuzione dei livelli plasmatici di paracetamolo, con possibile inibizione del suo effetto, dovuta alla possibile induzione del suo metabolismo.

- Exenatide: l'assorbimento del paracetamolo può essere ridotto dall'exenatide, poiché rallenta lo svuotamento gastrico. Questa interazione può essere evitata se l'analgesico viene somministrato 1 ora prima dell'exenatide.

- Isoniazide: diminuzione della clearance del paracetamolo, con possibile potenziamento della sua azione e/o tossicità, dovuto all'inibizione del suo metabolismo epatico.

- Lamotrigina: diminuzione dell'area sotto la curva (20%) e dell'emivita (15%) della lamotrigina, con possibile inibizione del suo effetto, dovuta alla possibile induzione del suo metabolismo epatico.

- Propranololo: aumento dei livelli plasmatici di paracetamolo, a causa della possibile inibizione del suo metabolismo epatico.

- Rifampicina: aumento della clearance del paracetamolo dovuto alla possibile induzione del suo metabolismo epatico.

Inoltre, sono disponibili dati clinici sulle interazioni con altri meccanismi:

- Anticolinergici (glicopirronio, propantelina): riduzione dell'assorbimento del paracetamolo, con possibile inibizione del suo effetto, dovuta alla diminuzione della velocità di svuotamento gastrico.

- Resine a scambio ionico (colestiramina): diminuzione dell'assorbimento del paracetamolo, con possibile inibizione del suo effetto, dovuta al legame del paracetamolo nell'intestino.

- Farmaci che predispongono alla nefrolitiasi (acetazolamide, sali di calcio, saquinavir, topiramato, triamterene). La somministrazione concomitante potrebbe portare a una maggiore incidenza di nefrolitiasi. Questa combinazione deve essere evitata.

ALLATTAMENTO

Il paracetamolo viene escreto nel latte materno a basse concentrazioni. Non sono stati segnalati effetti avversi nei neonati a seguito di somministrazione orale alla madre, ad eccezione di un caso isolato di un neonato con un'eruzione maculopapulare reversibile sulla parte superiore del tronco e sul viso.

La sicurezza e l'efficacia degli integratori di vitamina C ad alto dosaggio nelle madri che allattano non sono state valutate.

BAMBINI

La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nei bambini di età inferiore ai 18 anni. Non sono disponibili dati nei bambini.

LINEE GUIDA PER UNA CORRETTA AMMINISTRAZIONE

Lasciare sciogliere la compressa sulla lingua

POSOLOGIA

- Adulti: 1 compressa ogni 4 ore. Non superare i 3 g di paracetamolo/die (6 dosi/die)

Un regime posologico può essere stabilito anche per pazienti adulti di peso inferiore a 50 kg, pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, alcolismo cronico o malnutrizione cronica (basse riserve epatiche di glutatione) e disidratazione, non superiore a 2 g/24 ore

DOSAGGIO NELL'INSUFFICIENZA EPATICA

Non superare i 2 g/24 ore (4 compresse da 500 mg)

DOSAGGIO NELL'INSUFFICIENZA RENALE

FG 10-50 ml/min: 500 mg/6h

FG < 10 ml: 500 mg/8h

PRECAUZIONI

- [ALCOLISMO CRONICO]: Il consumo cronico di alcol (più di 3-4 drink al giorno) può potenziare la tossicità epatica del paracetamolo. Gli alcolisti cronici devono evitare trattamenti prolungati o dosi eccessive di paracetamolo (non devono essere somministrati più di 2 g al giorno). È stata osservata un'aumentata incidenza di epatotossicità e sanguinamento gastrointestinale nei pazienti trattati con dosi fisse di paracetamolo più acido acetilsalicilico.

[ANEMIA]: A causa della possibile insorgenza di patologie ematiche quali trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, anemia emolitica, ecc., si raccomanda cautela nei pazienti con anemia, evitando trattamenti prolungati. In questi pazienti, esiste il rischio che la cianosi non si manifesti nonostante livelli elevati di metaemoglobina.

Anche nei pazienti affetti da patologie cardiache o polmonari si eviteranno trattamenti prolungati.

- [ANEMIA DA DEFICIT DI GLUCOSIO 6 FOSFATO DEIDROGENASI]: sono stati osservati casi di emolisi.

- In caso di grave compromissione renale con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, l'intervallo tra le dosi deve essere di almeno 8 ore. Nei pazienti con grave o moderata compromissione renale, può verificarsi un accumulo di derivati ​​coniugati del paracetamolo. Il trattamento prolungato con dosi elevate aumenta il rischio di tossicità renale.

- [ALLERGIA AI SALICILATI]: Il paracetamolo, come analgesico e antipiretico, rappresenta un'alternativa molto valida per i pazienti allergici ai salicilati. Tuttavia, sono state osservate reazioni broncospastiche in alcuni pazienti asmatici ipersensibili all'acido acetilsalicilico o ad altri FANS. Sebbene l'incidenza di reattività crociata sia bassa (inferiore al 5%), si consiglia il monitoraggio clinico nei pazienti allergici ai salicilati trattati con paracetamolo.

- [CALCOLI RENALI] e anamnesi di calcoli renali. L'acido ascorbico può acidificare le urine e causare la precipitazione di cristalli di urato, che potrebbero innescare la formazione di calcoli renali. Si raccomanda estrema cautela nei pazienti affetti da questa condizione.

PRECAUZIONI RELATIVE AGLI ECCIPIENTI

Questo medicinale contiene aspartame come eccipiente. L'aspartame contiene una fonte di fenilalanina, che può essere dannosa per le persone affette da fenilchetonuria (PKU), una rara malattia genetica in cui la fenilalanina si accumula perché l'organismo non è in grado di eliminarla correttamente. 10 mg di aspartame equivalgono a 5,61 mg di fenilalanina.

REAZIONI AVVERSE

"ADR CORRELATE AL PARACETAMOLO"

- Malattie del sangue: eccezionalmente, malattie del sangue, come [TROMBOCITOPENIA], [LEUCOPENIA], [PANCITOPENIA], [NEUTROPENIA], [AGRANULOCITOSI] e [ANEMIA EMOLITICA] (in pazienti con deficit di G6PD).

- Dermatologiche: [ERURATEZZE CUTANEE], [ORTICARIA], [DERMATITE ALLERGICA DA CONTATTO], [FEBBRE].

- Endocrino/Metabolico: eccezionalmente, [IPOGLICEMIA], soprattutto nei bambini.

- Epatobiliari: raramente, [ITTERO], [AUMENTO DELLE TRANSAMINASI], [EPATOSSICITÀ] (associati a casi di sovradosaggio, sia per l'ingestione di 1 dose tossica che di più dosi eccessive).

- Genitourinario: può causare [NEFROPATIA] che a sua volta può evolvere in uno stato di insufficienza renale, [PIURIA] sterile (urina torbida), effetti renali avversi (con dosi elevate).

- Cardiovascolare: raramente, [IPOTENSIONE].

"RAMI CORRELATI ALL'ACIDO ASCORBICO"

Solitamente non provoca reazioni avverse, tranne in individui particolarmente sensibili.

- Digestivo. Il sintomo più comune è la diarrea, sebbene si manifesti solitamente a dosi elevate, superiori a 1 g per gli adulti e 500 mg per i bambini. Questa diarrea potrebbe essere dovuta agli effetti osmotici dell'acido ascorbico nel lume intestinale. Sono stati segnalati anche nausea, vomito, iperacidità gastrica, spasmi addominali e flatulenza, ma questi si verificano solitamente a dosi superiori a 1 g.

- Genitourinario. La somministrazione di grandi quantità di vitamina C è stata associata alla produzione di [CALCOLI RENALI], sebbene questi siano comparsi solo in individui con una storia di calcoli renali.

- Ematologica. Casi di [ANEMIA EMOLITICA] sono stati descritti in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, soprattutto nei neonati.

REAZIONI AVVERSE CORRELATE AGLI ECCIPIENTI

Questo medicinale contiene sorbitolo. Dosi giornaliere superiori a 10 g di sorbitolo assunte per via orale possono avere un lieve effetto lassativo e causare diarrea.

OVERDOSE

Sintomi: il paracetamolo può causare avvelenamenti molto gravi e potenzialmente fatali. La tossicità può iniziare a manifestarsi a partire da singole dosi di 6 g negli adulti o 100 mg/kg nei bambini. Dosi superiori a 20-25 g sono potenzialmente fatali. Dosi croniche superiori a 4 g/24 h possono portare a epatotossicità transitoria. Tuttavia, i pazienti trattati con altri farmaci epatotossici, induttori enzimatici o affetti da alcolismo cronico possono essere più suscettibili ai suoi effetti tossici, richiedendo dosi inferiori per produrre tossicità.

L'epatotossicità può verificarsi a livelli di Cp di paracetamolo superiori a 120 mcg/ml a 4 ore e 30 mcg/ml a 12 ore. Livelli di 300 mcg/ml a 4 ore di sovradosaggio sono stati associati a epatotossicità nel 90% dei pazienti.

Il sovradosaggio da paracetamolo segue quattro fasi cliniche caratteristiche:

- Fase I: compare poche ore dopo il sovradosaggio e dura fino alle prime 24 ore. Si manifesta con malessere generale, nausea e vomito, dolore addominale, pallore, sudorazione eccessiva e anoressia. La funzionalità epatica e i parametri epatici sono normali.

- Fase II: si verifica 24-36 ore dopo il sovradosaggio. Iniziano a comparire sintomi di danno epatico, come dolore addominale nell'ipocondrio destro e aumento dei livelli di transaminasi e bilirubina e del tempo di protrombina.

- Fase III: si verifica 72-96 ore dopo il sovradosaggio e coincide con il picco di epatotossicità. I ​​livelli di transaminasi possono salire a 10.000 U/L o più, insieme ad aumenti di bilirubina, glucosio, lattato e fosfato, nonché a un tempo di protrombina elevato. Il paziente può presentare encefalopatia e coma. Occasionalmente sono stati segnalati anche necrosi tubulare renale e coinvolgimento miocardico. Il decesso può derivare da insufficienza epatica fulminante con necrosi epatica.

- Fase IV: si verifica 7-8 giorni dopo il sovradosaggio. Recupero dei pazienti sopravvissuti alla fase precedente.

Il rischio di avvelenamento grave da paracetamolo dipende dalla via di somministrazione e dalle condizioni d'uso. Pertanto, non si prevede un avvelenamento grave in caso di sovradosaggio con supposte (sebbene sia possibile con l'ingestione, che è un evento poco frequente) o con forme iniettabili (a causa del loro utilizzo in ospedale sotto controllo medico, sebbene si siano verificati casi di avvelenamento grave dovuti a confusione riguardo al dosaggio di paracetamolo o al volume della soluzione iniettabile). Tuttavia, non può essere completamente escluso.

Trattamento: In caso di sovradosaggio orale, preferibilmente entro 4 ore dall'ingestione, si procederà all'aspirazione gastrica e alla lavanda gastrica, insieme alla somministrazione di carbone attivo, riducendo l'assorbimento del paracetamolo.

L'N-acetilcisteina è l'antidoto specifico per il sovradosaggio di paracetamolo. L'N-acetilcisteina può essere somministrata per via orale negli adulti e per via parenterale negli adulti e nei bambini.

- Via endovenosa: la dose da somministrare è di 300 mg/kg, in un intervallo di 20 e 15 minuti, secondo il seguente schema:

* Adulti: inizialmente 150 mg/kg (equivalenti a 0,75 ml/kg di soluzione acquosa al 20%, con pH 6,5) mediante iniezione endovenosa lenta o diluiti in 200 ml di soluzione di glucosio al 5%, in 15 minuti.

Successivamente, 50 mg/kg (0,25 ml/kg di soluzione acquosa al 20%, con pH 6,5) diluiti in 500 ml di siero di glucosio al 5% come infusione endovenosa per 4 ore.

Infine, 100 mg/kg (0,50 ml/kg di soluzione acquosa al 20%, con pH 6,5) diluiti in 1.000 ml di siero di glucosio al 5% come infusione endovenosa per 16 ore.

* Bambini: verrà somministrato lo stesso regime, sebbene il volume delle soluzioni per infusione verrà adattato all'età e al peso del bambino per evitare la congestione vascolare polmonare.

L'efficacia del trattamento parenterale con N-acetilcisteina è massima se somministrata entro 8 ore dal sovradosaggio, per poi diminuire gradualmente fino a diventare inefficace dopo 15 ore.

La somministrazione di N-acetilcisteina può essere interrotta quando i livelli plasmatici di paracetamolo sono inferiori a 200 mcg/ml.

- Somministrazione orale (solo adulti): inizialmente 140 mg/kg, seguiti da 17 dosi da 70 mg/kg ogni 4 ore. La dose deve essere diluita in acqua, cola, succo d'arancia o d'uva fino a una concentrazione finale del 5%, poiché ha un sapore sgradevole e può causare irritazione o sclerosi. Se la dose viene vomitata entro 1 ora, deve essere ripetuta.

Se necessario, verrà somministrato diluito in acqua attraverso un sondino duodenale.

Se il paziente manifesta sintomi di epatotossicità, la funzionalità epatica deve essere monitorata ogni 24 ore.