Działanie i mechanizm

Orlistat jest silnym i swoistym inhibitorem lipaz żołądkowych i trzustkowych – enzymów odpowiedzialnych za hydrolizę trójglicerydów. Działa w świetle przewodu pokarmowego, powoli wiążąc się z resztami seryny w miejscu aktywnym enzymu poprzez odwracalne wiązanie kowalencyjne. Hamując działanie enzymu, zapobiega tworzeniu się kwasów tłuszczowych i monoglicerydów oraz ich wchłanianiu. Orlistat może zmniejszyć wchłanianie lipidów z pożywienia nawet o 30%, co może prowadzić do zmniejszenia dziennego spożycia energii nawet o 200–300 kilokalorii. Oprócz wpływu na lipidy, orlistat hamuje również wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach: A, D, E i K.

Farmakokinetyka

Droga doustna:

- Wchłanianie: Wchłanianie orlistatu po podaniu doustnym jest minimalne. Po podaniu doustnym 360 mg, stężenie w osoczu było niewykrywalne (<5 ng/ml). U zwierząt wykazano, że biodostępność doustna orlistatu wynosiła mniej niż 2%.

- Dystrybucja: W badaniach in vitro niewielka ilość wchłoniętego orlistatu krąży w osoczu w postaci związanej z białkami osocza (99%), głównie albuminami i lipoproteinami. Minimalne ilości mogą występować w erytrocytach.

- Metabolizm: Orlistat jest prawdopodobnie metabolizowany głównie w ścianie jelita. W badaniach z udziałem pacjentów otyłych wyizolowano z krwi dwa główne metabolity: M1, uzyskany w wyniku hydrolizy pierścienia laktonowego w pozycji 4, oraz M3, który powstaje w wyniku usunięcia N-formyleucyny z M1. Metabolity te stanowią 42% całkowitego stężenia w osoczu. Nie wykazują one aktywności farmakologicznej.

- Eliminacja: Orlistat jest wydalany głównie z kałem (97%), a 83% jest wydalane w postaci niezmienionej. Wchłonięta frakcja orlistatu jest eliminowana przez nerki i żółć. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 1-2 godziny, a czas potrzebny do całkowitego wydalenia orlistatu wynosi 3-5 dni.
Farmakokinetyka w sytuacjach szczególnych:

- Niewydolność nerek: Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością nerek.

- Niewydolność wątroby: Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Instrukcje

* EFP:

- [NADWAGA]. Utrata masy ciała u osób dorosłych z nadwagą (w wieku 18 lat i starszych) ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) równym lub większym niż 28 kg/m2, związana ze stosowaniem diety niskotłuszczowej i hipokalorycznej oraz ćwiczeniami fizycznymi.

Dawkowanie

* MSP:

- Dorośli, doustnie: 1 tabletka co 8 godzin. Jeśli po 12 tygodniach leczenia nie zaobserwuje się utraty masy ciała, zaleca się konsultację z lekarzem i/lub farmaceutą, który oceni konieczność odstawienia orlistatu.

- Czas trwania leczenia: Leczenia nie należy przedłużać na okres dłuższy niż 6 miesięcy.

- Dzieci i młodzież poniżej 18 lat, doustnie: Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania orlistatu.

Wytyczne dotyczące prawidłowego administrowania

Przyjmować bezpośrednio przed posiłkiem, w jego trakcie lub maksymalnie godzinę po posiłku. W przypadku pominięcia posiłku lub jeśli posiłek jest beztłuszczowy, należy pominąć dawkę orlistatu.

Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na którykolwiek ze składników leku.

- Przewlekły zespół złego wchłaniania. Orlistat zmniejsza wchłanianie lipidów i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, dlatego u tych pacjentów może powodować niedożywienie i nasilać zjawisko biegunki tłuszczowej.

- [CHOLESTAZA]. Orlistat zmniejsza stężenie cholecystokininy po posiłku poprzez redukcję ilości kwasów tłuszczowych obecnych w świetle jelita. Chociaż nie wykazano zmniejszenia kurczliwości pęcherzyka żółciowego, nie można go wykluczyć. Ponieważ orlistat może sprzyjać tworzeniu się kamieni żółciowych, jego stosowanie nie jest zalecane u pacjentów z cholestazą.

- [ANOREKSJA NERWOWA] i [BULIMIA NERWOWA]. Orlistat może być nadużywany przez pacjentów z anoreksją lub bulimią. Tego leku nie należy stosować u tych pacjentów.

- Leczenie cyklosporyną, doustnymi antykoagulantami (acenokumarolem, warfaryną) lub akarbozą. Jednoczesne stosowanie któregokolwiek z tych leków z orlistatem EFP jest przeciwwskazane. (Patrz Interakcje, Środki ostrożności).

- Ciąża.

Środki ostrożności

- [NIEWYDOLNOŚĆ NEREK], [KAMIENIE NERKOWE]. U niektórych pacjentów orlistat może prowadzić do zwiększonego wydalania szczawianów z moczem (hiperoksaluria) i nefropatii szczawianowej. Przed rozpoczęciem stosowania orlistatu EFP należy skonsultować się z lekarzem.

- [CUKRZYCA TYPU 2]. Utrata masy ciała u pacjentów otyłych z cukrzycą insulinoniezależną była mniejsza niż u pacjentów otyłych bez cukrzycy. Ponadto, wraz z utratą masy ciała, u pacjentów z cukrzycą może wystąpić zmniejszenie insulinooporności, co wymaga dokładniejszego monitorowania stężenia glukozy we krwi i rozważenia modyfikacji dawkowania (patrz Interakcje).

- [KRWAWIENIE Z ODBYTU]: Zgłaszano przypadki krwawienia z odbytu. W przypadku ciężkich i/lub uporczywych objawów zaleca się ścisłą obserwację kliniczną.

[NIEDOCZYNNOŚĆ TARCZYCY]. Zgłaszano rzadkie przypadki niedoczynności tarczycy i/lub zaburzeń kontroli tarczycy u pacjentów z niedoczynnością tarczycy, prawdopodobnie z powodu zmniejszonego wchłaniania soli jodu i/lub lewotyroksyny. Należy monitorować czynność tarczycy u pacjentów z niedoczynnością tarczycy i rozważyć konieczność dostosowania dawki lewotyroksyny. Przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania orlistatu EFP należy skonsultować się z lekarzem. (Patrz Interakcje).

[NEFROPATIA], [HIPOWOLEMIA]. Stosowanie orlistatu może wiązać się ze zwiększonym stężeniem szczawianów w moczu. Hiperoksaluria i nefropatia szczawianowa były zgłaszane u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i/lub hipowolemią. Należy zachować ostrożność podczas podawania leku pacjentom z historią [HIPEROKSALURII] lub [KAMIENI NERKOWYCH] spowodowanych szczawianem wapnia.

- [NADCIŚNIENIE KRWI]. Utrata masy ciała może wiązać się z poprawą ciśnienia krwi, dlatego pacjenci leczeni lekami przeciwnadciśnieniowymi mogą wymagać dostosowania dawkowania leków.

- [HIPERCHOLESTEROLEMIA]. Utrata masy ciała może wiązać się z poprawą poziomu cholesterolu, dlatego u pacjentów poddawanych leczeniu obniżającemu poziom lipidów może być konieczna modyfikacja dawkowania.

- Leczenie cyklosporyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania; przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania w przypadku stosowania orlistatu EFP należy skonsultować się z lekarzem. (Patrz Interakcje, Przeciwwskazania).

- Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Należy monitorować parametry krzepnięcia (INR). Przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania orlistatu EFP należy skonsultować się z lekarzem. (Patrz Interakcje, Przeciwwskazania).

- Leczenie akarbozą. Stosowanie orlistatu EFP nie jest zalecane ze względu na brak badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych (patrz Interakcje).

- Leczenie lekami przeciwpadaczkowymi. Zgłaszano występowanie napadów padaczkowych u pacjentów stosujących oba rodzaje leczenia. Przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania orlistatu EFP należy skonsultować się z lekarzem. (Patrz Interakcje).

- Leczenie amiodaronem lub doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Potencjalne interakcje między orlistatem a tymi lekami mogą mieć poważne konsekwencje, dlatego należy zachować ostrożność. (Patrz Interakcje).

- Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach. Orlistat może zakłócać wchłanianie jelitowe witamin A, D, E i K. Zaleca się dietę bogatą w owoce i warzywa oraz należy rozważyć konieczność stosowania suplementów witaminowych. W razie potrzeby należy zachować odstępy między dawkami orlistatu i tych suplementów (patrz Interakcje).

Porada dla pacjenta

Należy stosować zbilansowaną, umiarkowanie niskokaloryczną dietę, w której około 30% kalorii pochodzi z tłuszczów. Zalecana jest dieta bogata w owoce i warzywa. Dzienne spożycie tłuszczów, węglowodanów i białka powinno być rozłożone na trzy główne posiłki. Zaleca się kontynuowanie tej diety po zakończeniu leczenia.

- Zaleca się regularną aktywność fizyczną w trakcie i po leczeniu.

- Nie należy zwiększać przepisanych dawek.

- Należy unikać spożywania alkoholu ze względu na dużą ilość kalorii, jakie dostarcza.

- Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli przyjmuje się leki przeciwzakrzepowe, cyklosporynę, akarbozę, lewotyroksynę, leki przeciwpadaczkowe, doustne środki antykoncepcyjne lub amiodaron.

- W przypadku silnej biegunki pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne powinny stosować dodatkową metodę antykoncepcji.

- W przypadku biegunki tłuszczowej nie należy stosować leków przeciwbiegunkowych, które spowalniają pasaż jelitowy (loperamid).

- Jeżeli podczas posiłku nie zostanie spożyty żaden tłuszcz lub jeżeli pacjent ominie posiłek, nie zostanie zażyta kapsułka odpowiadająca temu posiłkowi.

- Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli wystąpią takie objawy, jak osłabienie, zmęczenie, gorączka, żółtaczka lub ciemny mocz. Mogą one wskazywać na uszkodzenie wątroby.



- W przypadku orlistatu EFP nie zaleca się przyjmowania dwóch tabletek 27 mg zamiast jednej kapsułki 60 mg. Wchłanianie ogólnoustrojowe tabletek 27 mg wydaje się być większe niż kapsułek 60 mg.

Specjalne ostrzeżenia

- Ten reklamowany lek jest dopuszczony wyłącznie do stosowania u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych z nadwagą (BMI 28 kg/m2 lub wyższe). Na receptę, oprócz dopuszczenia do stosowania w przypadku nadwagi (BMI 28-30 kg/m2), może być również stosowany w przypadku otyłości (BMI > 30 kg/m2).

- BMI oblicza się poprzez podzielenie masy ciała (w kg) przez kwadrat wzrostu (w metrach).

- Zwróć szczególną uwagę na możliwe zaburzenia odżywiania.

- Dieta i ćwiczenia powinny stanowić część programu odchudzania i najlepiej rozpocząć je przed rozpoczęciem leczenia orlistatem i kontynuować po jego zakończeniu.

- Przed rozpoczęciem leczenia orlistatem należy wykluczyć wszelkie organiczne przyczyny otyłości, takie jak nieleczona niedoczynność tarczycy.

- U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe zaleca się monitorowanie INR przed, w trakcie i po leczeniu orlistatem. W przypadku stosowania orlistatu dostępnego bez recepty przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania należy skonsultować się z lekarzem. (Patrz Interakcje).

U pacjentów po przeszczepieniu narządów należy monitorować stężenie cyklosporyny i w razie potrzeby zwiększyć jej dawkę lub zastosować preparaty Neoral. Przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania orlistatu (leku na receptę) należy skonsultować się z lekarzem. (Patrz Interakcje).

- U pacjentów poddawanych leczeniu akarbozą nie zaleca się stosowania orlistatu EFP ze względu na brak badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych (patrz Interakcje).

- Leczenie lewotyroksyną lub lekami przeciwpadaczkowymi należy monitorować i odpowiednio dostosowywać dawki. Przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania orlistatu EFP należy skonsultować się z lekarzem. (Patrz Interakcje).

Do innych metod leczenia, które wymagają ostrożności, należą doustne środki antykoncepcyjne i amiodaron (patrz Interakcje).

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (bóle brzucha, biegunka tłuszczowa, wzdęcia) może wzrosnąć, jeśli orlistat jest przyjmowany z dietą wysokotłuszczową (np. 2000 kcal/dzień, >30% kalorii z tłuszczu, co odpowiada >67 g tłuszczu) lub z posiłkiem o bardzo dużej zawartości tłuszczu. Dzienne spożycie tłuszczu powinno być rozłożone na trzy główne posiłki.

- Oprócz monitorowania masy ciała, wskazane może okazać się zmierzenie poziomu lipidów we krwi.

Orlistat może zakłócać wchłanianie jelitowe witamin rozpuszczalnych w tłuszczach A, D, E i K. Jeśli suplementacja witaminami okaże się konieczna, należy ją podać co najmniej 2 godziny po podaniu dawki orlistatu lub przed snem. (Patrz Interakcje).

- Możliwe jest, choć rzadko, zwiększenie wydalania szczawianów z moczem (hiperoksaluria) i nefropatia szczawianowa; dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z lekarzem.

Chociaż przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby są nadal badane, zaleca się poinformowanie pacjentów o konieczności konsultacji z lekarzem lub farmaceutą w sprawie możliwych objawów, które mogą być związane z rozwojem uszkodzenia wątroby (osłabienie, zmęczenie, gorączka, żółtaczka i ciemny mocz). Inne możliwe objawy to ból brzucha, nudności, wymioty, jasny stolec, swędzenie i utrata apetytu.

Interakcje

- Akarboza. Ze względu na brak badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych, należy unikać jednoczesnego stosowania orlistatu i akarbozy.

- Amidaron. Możliwe jest zmniejszenie stężenia amiodaronu w osoczu; zaleca się monitorowanie pacjenta. Należy rozważyć konieczność dostosowania dawki amiodaronu.

- Doustne środki antykoncepcyjne. Chociaż badania wskazują na brak interakcji między tymi lekami, orlistat może pośrednio zmniejszać dostępność doustnych środków antykoncepcyjnych, ponieważ odnotowano pojedyncze przypadki nieplanowanych ciąż. Dlatego w przypadku silnej biegunki zaleca się stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji.

- Leki przeciwzakrzepowe (acenokumarol, warfaryna). Zgłaszano przypadki, w których podawanie orlistatu powodowało obniżenie INR u pacjentów leczonych warfaryną. Działania te mogą być spowodowane zmniejszonym wchłanianiem witaminy K. Zaleca się ostrożność w podawaniu orlistatu pacjentom poddanym leczeniu przeciwzakrzepowemu, monitorowanie poziomu INR oraz ewentualną modyfikację dawkowania leku przeciwzakrzepowego.

- Leki przeciwcukrzycowe (w tym insuliny). U pacjentów otyłych z cukrzycą typu 2, utrata masy ciała spowodowana orlistatem może wiązać się ze zmniejszeniem insulinooporności. Należy częściej niż zwykle kontrolować poziom glukozy we krwi i rozważyć zmniejszenie dawek leków przeciwcukrzycowych.

- Leki przeciwpadaczkowe (walproinian, lamotrygina). Zgłaszano występowanie napadów padaczkowych u pacjentów stosujących oba leki jednocześnie. Zaleca się monitorowanie zmian częstości i/lub nasilenia napadów padaczkowych. Pacjent powinien skonsultować się z lekarzem przed rozpoczęciem leczenia orlistatem EFP.

- Leki przeciwnadciśnieniowe (amlodypina, atenolol, enalapryl, hydrochlorotiazyd lub losartan). Opisano przypadki wzrostu ciśnienia krwi u pacjentów, u których ciśnienie krwi było kontrolowane tymi lekami podczas jednoczesnego stosowania orlistatu. Należy zachować ostrożność podczas łączenia tych leków.

- Cyklosporyna. Orlistat może zmniejszać stężenie cyklosporyny w osoczu, co wiąże się z ryzykiem utraty jej działania immunosupresyjnego. Działanie to może wynikać z możliwych zakłóceń wchłaniania cyklosporyny, ponieważ jest ona substancją lipofilną. Zasadniczo nie zaleca się jednoczesnego stosowania (zwłaszcza jeśli orlistat jest dostępny bez recepty); jeśli takie połączenie jest nieuniknione, zaleca się monitorowanie stężenia cyklosporyny na początku i na końcu leczenia orlistatem. Interakcja ta wydaje się być mniej istotna w przypadku podawania cyklosporyny w postaci mikroemulsji (preparaty Neoral) niż w postaci zawiesiny olejowej.

- Leki obniżające poziom lipidów. Utrata masy ciała może wiązać się z poprawą poziomu cholesterolu, dlatego u pacjentów poddawanych leczeniu obniżającemu poziom lipidów może być konieczne dostosowanie dawki tego leku.

- Lewotyroksyna. Ryzyko utraty kontroli terapeutycznej u pacjentów z niedoczynnością tarczycy z powodu zmniejszonej aktywności lewotyroksyny. Orlistat wydaje się zmniejszać jej wchłanianie. Należy zachować odstęp co najmniej 4 godzin od podania leku i monitorować czynność tarczycy, odpowiednio dostosowując dawkę lewotyroksyny. Pacjent powinien skonsultować się z lekarzem przed rozpoczęciem leczenia orlistatem EFP.

- Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (witaminy A, D, E i K). Orlistat może zakłócać wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Chociaż zazwyczaj nie obserwuje się spadku zapasów tych witamin, suplementacja może być czasami konieczna. Zaleca się zachowanie około 2-godzinnego odstępu między przyjmowaniem tych suplementów a przyjmowaniem orlistatu lub podanie ich przed snem.

Ciąża

Kategoria X leków ciążowych FDA. Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na matkę ani potomstwo przy stosowaniu dawek wyższych niż dawki terapeutyczne.
Stosowanie orlistatu jest przeciwwskazane w ciąży, ponieważ utrata masy ciała nie przynosi korzyści matce, a może być szkodliwa dla płodu. Kobietom w ciąży zaleca się niewielki przyrost masy ciała (nigdy jej nie tracąc), co jest naturalną konsekwencją fizjologicznego procesu ciąży. Przyrost masy ciała powinien wystąpić nawet u kobiet z nadwagą i otyłością.
W przypadku ciąży należy uprzedzić matkę o negatywnych konsekwencjach, jakie utrata masy ciała może mieć na płód.

Laktacja

Nie wiadomo, czy orlistat przenika do mleka matki i czy może mieć wpływ na niemowlę. Zaleca się, aby nie stosować orlistatu u kobiet karmiących piersią.
Stosowanie orlistatu EFP jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią.

Dzieci

Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania orlistatu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, dlatego nie zaleca się jego stosowania.

Seniorzy

Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności orlistatu u pacjentów powyżej 65. roku życia, dlatego nie zaleca się jego stosowania.

Działania niepożądane

Działania niepożądane mają głównie charakter żołądkowo-jelitowy i choć występują często, zazwyczaj mają charakter przemijający. Są one związane z hamującym wpływem na wchłanianie tłuszczów. W związku z tym częstość występowania tych działań niepożądanych jest wyższa w przypadku diet wysokotłuszczowych i można je zmniejszyć, zmniejszając ilość tłuszczu w diecie.
Poniższe zdarzenia opisano w kolejności malejącego nasilenia w obrębie każdego przedziału częstości występowania, biorąc pod uwagę występowanie bardzo częste (>10%), częste (1–10%), rzadkie (0,1–1%) lub o nieznanej częstości występowania (nie można jej oszacować na podstawie dostępnych danych, ponieważ są to dane ze spontanicznych powiadomień po wprowadzeniu do obrotu).

- Przewód pokarmowy: Bardzo często: ból brzucha, biegunka tłuszczowa, parcie na stolec, tłuste plamy, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów jelitowych, stolce tłuste i luźne. Często: ból odbytu, nietrzymanie stolca, wzmożone wypróżnianie oraz choroby zębów i dziąseł. Częstość nieznana: zapalenie uchyłków, łagodne krwawienie z odbytu i zapalenie trzustki.

- Neurologiczne/psychologiczne: Bardzo częste: [BÓL GŁOWY]. Częste: [LĘK].

- Układ moczowo-płciowy: Często: [INFEKCJA UKŁADU MOCZOWO-PŁCIOWEGO], [ZABURZENIA CYKLU MIESIĄCZKOWEGO]. Częstość nieznana: [NEFROPATIA] spowodowana szczawianem.

- Układ oddechowy: Bardzo często: [GRYPA], infekcje górnych dróg oddechowych. Często: [INFEKCJA DRÓG ODDECHOWYCH] dolnych dróg oddechowych.

- Ogólne: Częste: [ASTHENIA].

- Alergiczne/dermatologiczne: Częstość nieznana: [REAKCJE NADWRAŻLIWOŚCI], [ŚWIĄD], [WYSYPKI WYSTĘPUJĄCE Z WYSTĘPAMI KRWI], [POKRZYWKA], [OBRZĘK NACZYNIOWY], [SKURCZ OSTROGOWY], [ANAFILAKSYKA], wysypki pęcherzowe.

- Wątroba i drogi żółciowe: Częstość nieznana: [ZAPALENIE WĄTROBY], które może być ciężkie, [KAMICA PÓŁCIĘCIOWA], [ZAPALENIE TRZUSTKI], [ZWIĘKSZENIE STĘŻENIA TRANSAMINAZ], [ZWIĘKSZENIE STĘŻENIA FOSFATAZY ALKALICZNEJ].

- Metaboliczne: Bardzo często: [HIPOGLIKEMIA] (występowała z częstością >2% i z częstością
> lub = 1% w porównaniu z placebo u pacjentów otyłych z cukrzycą typu 2).

- Hematologiczne: Częstość nieznana: [HIPOPROTROMBINEMIA] i podwyższony INR.

Przedawkować

Objawy: Po podaniu pojedynczej dawki 800 mg lub dawek wielokrotnych do 400 mg co 8 godzin nie zaobserwowano żadnych istotnych działań niepożądanych. Zgodnie z badaniami na ludziach i zwierzętach, wszelkie działania ogólnoustrojowe związane ze zdolnością orlistatu do hamowania lipaz powinny być szybko odwracalne.
Leczenie: W przypadku znacznego przedawkowania orlistatu zaleca się całodobową obserwację pacjenta. Leczenie będzie objawowe.